如何合成3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯？ ¹

合成3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯是合成化学中的重要课题。本文旨在探讨有效的方法来合成3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，以满足其在相关领域中的应用需求。

背景：苯并咪唑及其衍生物是一类具有重要活性的化合物，在医药和农药领域有着广泛的应用，如抗凝血、抗癌、杀菌、抗氧化、抗寄生虫和除草等。其合成研究一直备受关注。德国勃林格殷格翰公司开发的新药达比加群酯(Pradaxa)就是一种具有苯并咪唑母核结构的新型凝血酶抑制剂。

达比加群酯的合成报道相对较多，但对其关键中间体3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯(1)的合成工艺研究较少。文献方法多以N-(4-氰基苯基)甘氨酸(4)和3-［(3- 氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基］丙酸乙酯(5)为原料，N，N-羰基二咪唑(CDI)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI) 与1-羟基苯并三氮(HOBt)联用作缩合剂进行酰胺化反应。该方法后处理复杂，需柱层析纯化，不适合工业化生产。

合成优化：

以对氨基苯腈为起始原料，经胺化反应制得N-(4-氰基苯基)甘氨酸(4)；4与N-［3-氨基-4-(甲基氨基) 苯甲酰基］-N-2-吡啶-β-丙氨酸乙酯(5)经酰胺化后经闭环反应，合成了达比加群酯的关键中间体——3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯，总收率79.6%。具体步骤如下：

(1)4的合成

在反应瓶中加入2 5.0 g(42.32 mmol)，碘化钾0.7 g(4.23 mmol)，氯乙酸4.4 g(46.56 mmol) 和水100 mL，搅拌使其溶解；回流反应3 h。冷却至室温，过滤，滤饼依次用水(3×10 mL)和无水乙醚(20 mL)洗涤，干燥得白色固体4 6.5 g，收率 87.2%，m.p.224.1～225.6℃；

(2)1的合成

在反应瓶中加入4 3.0 g(17.0 mmo1)和 DMF 10 mL，搅拌使其溶解；氮气保护，冰水浴下加入TBTU 5.7 g(17.8 mmo1)和DIEA 1 mL，反应30 min。滴加5 5.8 g(17.0 mmo1)的DMF(5 mL)溶液，滴毕，缓慢升至室温，反应4 h。蒸除溶剂，残余物加入二氯甲烷30 mL，用饱和盐水(3× 5 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物加入冰乙酸30 mL，回流反应1 h。减压浓 缩，剩余物加入浓氨水10 mL，于室温反应30 min。蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷30 mL，用饱和盐水(3×10 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得黄褐色油状液体1 7.5 g，收率 91.3%。

实验中，合成3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯1的最佳条件为:氮气保护下，DMF为溶剂，TBTU为缩合剂，DIEA为碱，收率91.3%。

参考文献：

[1]蔡志强,侯旭,侯玲等. 达比加群酯中间体3-【【【2-{[(4-氰基苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯的合成 [J]. 合成化学, 2016, 24 (08): 717-719. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.08.16072

[2]郭晔堃, 制备3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯的方法. 上海市, 上海医药工业研究院, 2013-05-01.