5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷是合成卡培他滨的重要中间体，探索5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷的合成方法具有重要的医学和工程意义。
简述：5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷，英文名称：2'，3'-di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fluorocytidine，CAS：161599-46-8，分子式：C13H16FN3O6，5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷是卡培他滨中间体，主要用于抗癌药卡培他滨的合成。
合成：
以价廉易得的D-核糖为起始原料，经缩酮化保护、磺酰化，1，4-二氧六环做溶剂的条件下，使用硼氢化钾还原、再经水解、乙酰化反应得到关键中间体1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖，再与5-氟胞嘧啶进行Silyl反应制备5′-脱氧-2′，3′-二-O-乙酰基-5-氟胞苷。具体实验步骤如下：
（1）2，3-O-异亚丙基-D-呋喃甲基糖苷(2)的合成
于20 L双层玻璃反应釜中依次加入甲醇4 L、丙酮4 L和浓盐酸300 mL，开启搅拌，缓慢加入D-核糖(1 000 g，6.66 mol)，25±5 ℃反应24 h，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液调pH=7～8，40±5 ℃减压回收溶剂至少量，冷却至25±5 ℃，加入二氯甲烷3×4 L萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液40±5 ℃减压回收至几无液体流出，得1 211.81 g淡黄色油状物(2)，产率89.09%(文献产率84%[13])。
（2）2，3-O-异亚丙基-5-O-苯磺酰基-D-呋喃甲基糖苷(3)的合成
在一个容量为10升的双层玻璃反应釜中，注入3升二氯甲烷并启动搅拌。按顺序加入2(1000克，4.90摩尔)和三乙胺(1863克，9.80摩尔)，将温度降至10±5℃，在此温度下缓慢滴加苯磺酰氯(1,038克，5.88摩尔)，滴加完毕后将温度保持在25±5℃反应20小时。向反应液中加入3升纯化水继续搅拌2小时，静置分层后，用1 mol·L-1盐酸溶液3升搅拌30分钟处理有机层，随后用饱和碳酸氢钠溶液3升、纯化水3升各搅拌30分钟进行洗涤，之后经无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液在40±5℃减压回收至几乎无液体流出，降温至25±5℃，得到1,679.31克棕黄色固体(3)，产率为99.61%。
（3）2，3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃甲基糖苷(4)的合成
于10 L双层玻璃反应釜中加入5 L 1，4-二氧六环，开启搅拌，依次加入3(500 g，1.45 mol)，硼氢化钾(390.92 g，7.25 mol)，无水氯化锂(307.33 g，7.25 mol)，升温至110±5 ℃反应40 h，冷却至25±5 ℃，抽滤，滤饼用石油醚洗，与滤液合并，合并后用水洗3次，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液35±5 ℃减压回收至几无液体流出，得243.24 g无色透明油状物(4)，产率88.99%。
（4）1，2，3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-呋喃核糖(5)的合成
于10 L双层玻璃反应釜中加入0.04 mol·L-1硫酸水溶液2.5 L，开启搅拌，依次加入4(500 g，2.66 mol)，升温至100±5 ℃反应6 h，冷却至25±5 ℃，用吡啶调pH=6～7，反应液55±5 ℃减压回收至几无液体流出，加入乙酸酐1.8 L，升温至60±5 ℃，加入无水乙酸钠(218 g，2.66 mol)，反应体系升温至约90±5 ℃，自然降温至25±5 ℃反应结束，抽滤，滤液80±5 ℃减压回收至几无液体流出，加入自来水3 L，搅拌条件下用碳酸氢钠调pH=7～8，搅拌2 h，抽滤，滤饼水洗，40±5 ℃鼓风干燥10 h，得563.32 g浅黄色固体(5)，产率81.48%。
（5）2′，3′-O-二乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(6)的合成
在一个容量为10升的双层玻璃反应釜中，加入1.5升甲苯并启动搅拌。按顺序加入5-氟胞嘧啶（500克，3.88摩尔），六甲基二硅氮烷（689克，4.27摩尔），硫酸铵（10克，76毫摩尔），将温度升至120±5℃反应6小时，然后降至25±5℃，得到淡黄色反应液。在60±5℃条件下减压回收至出现大量固体，再降至25±5℃，加入无水二氯甲烷3升，再加入5（500克，1.92摩尔），将温度降至0±5℃，控制在0±5℃缓慢滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯（512克，2.30摩尔），滴加完毕后，自然升至20±5℃反应16小时。向反应液中加入2升饱和碳酸氢钠溶液搅拌2小时，静置分出有机层，用4%碳酸氢钠溶液洗涤1次，经无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液在40±5℃减压回收至几乎无液体流出，再加入3升异丙醇升温溶解澄清后，降至25±5℃搅拌1小时，5±5℃析晶12小时，抽滤，滤饼在40±5℃鼓风干燥4小时，得到白色粉状固体605.14克（6），产率为95.65%。
参考文献：
[1]鄢小燕,张毅,晏英.抗肿瘤药物卡培他滨的合成工艺改进[J].化学研究与应用,2023,35(04):982-989.
1
