8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮是合成利拉利汀的重要中间体，了解如何制备8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮可以帮助我们更好地利用这一重要化学物质。
背景：利拉利汀(linagliptin)是德国勃林格殷格翰制药开发的新型降糖药，于2011年获美国FDA批准上市，其降血糖作用非常显著，且具有不影响体重和不增加低血糖风险的优势。8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（8）是利拉利汀合成的重要中间体。
合成：
以甲基脲为原料，经环合、亚硝化、还原、环合、溴代、取代6步反应得到关键中间体8-溴-7-(2-丁炔基)-3，7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮(8)。具体步骤如下：
（1）6-氨基-1-甲基尿嘧啶(3)的合成
将137.8克（2.03摩尔）的乙醇钠加入到1000毫升无水乙醇中，搅拌均匀后，加入100.0克（1.35摩尔）的甲基脲(2)和152.7克（1.89摩尔）的氰乙酸，升温至80摄氏度反应14小时。反应完毕后，通过减压蒸发溶剂，得到淡黄色固体，将其溶解于500毫升水中，用浓度为3.2摩尔/升的稀盐酸调节pH值至7，析出白色固体，随后进行抽滤，得到168.0克的6-氨基-1-甲基尿嘧啶(3)，收率为88.2%。其纯度为99.5%（采用HPLC面积归一化法）。
（2）6-氨基-1-甲基-5-亚硝基尿嘧啶(4)的合成
将100.0 g(0.71 mol)中间体3加入到 800 mL水和200 mL冰醋酸混合液中，搅拌 20 min后，控温35℃以下，将70.9 g(1.03 mol) 亚硝酸钠溶于280 mL水中滴加到上述反应液中，滴毕，升温至50℃反应1 h。然后降至室温搅拌3 h。抽滤，干燥得紫红色固体(4)120.2 g，收率99.5%。纯度96.5%(HPLC面积归一化法)。
（3）5，6-二氨基-1-甲基尿嘧啶(5)的合成
将100.0 g(0.59 mol)中间体4加入到 500 mL水中，升温至70℃，向反应液中滴加 127.1 g(1.18 mol)二氧化硫脲和117.6 g (2.95 mol)氢氧化钠的水溶液1000 mL，滴毕， 于此温度下反应1 h。反应完毕，降至室温，滴加 3.2 mol·L－1 的稀盐酸调节pH至7，析出灰白色固体，抽滤，干燥，得灰白色粉末(5)74.0g，收率 80.6%。
（4）3-甲基黄嘌呤(6)的合成
将50.0 g(0.32 mol)中间体5加入到 500 mL水中，搅拌均匀后，加入29.5 g(0.64 mol)无水甲酸，100℃反应3 h。将反应液冷却至20℃，加入25.6 g(0.64 mol)氢氧化钠，升温至100℃ 反应1 h。降温至0℃，滴加38.4 g(0.64 mol) 冰乙酸酸化，搅拌20 min，抽滤，滤饼用100 mL 无水乙醇淋洗，干燥，得黄色粉末(6)53.2 g，收率 80.5%。
（5）8-溴-3-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(7)的合成
将50.0 g(0.30 mol)中间体6、32.0 g (0.39 mol)乙酸钠加入到500 mL冰乙酸中，升温至65℃，搅拌20 min后，滴加96.3g (0.60 mol)溴素，滴毕，80℃反应6 h。反应完毕，将反应液冷却至室温，用N2排除反应体系剩余溴素后，抽滤，干燥，得淡黄色粉末(7)73.5 g，收率90.7%。纯度93.1%(HPLC面积归一化 法)。
（6）8-溴-7-(2-丁炔基)-3-甲基黄嘌呤(8)的合成
室温下，将70.0 g(0.29 mol)中间体7加入到234 mL DMF和466 mL DMA的混合液中，加入75 g(0.58 mol)N，N-二异丙基乙胺 (DIPEA)，反应液搅拌澄清后，滴加38.0 g (0.29 mol)1-溴-2-丁炔，加毕，升温至80℃反应 8 h。反应完毕，冷却反应液到室温，抽滤，干燥，得白色粉末(8)72.2 g，收率83.8%。纯度96.9%(HPLC面积归一化法)。
参考文献：
[1]刘明媚,李婉婷,黄强等. 利拉利汀的合成工艺研究 [J]. 中国药物化学杂志, 2015, 25 (04): 275-279. DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2015.04.005.
[2]李垣新. 利拉利汀中间体2-氯甲基-4-甲基喹唑啉的合成工艺研究 [J]. 山东化工, 2015, 44 (09): 11-12. DOI:10.19319/j.cnki.issn.1008-021x.2015.09.006.
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