2,4-二氯-5-氟苯乙酮是一种重要的化工原料,可用于制造医药中间体,作为第三代广谱高效喹诺酮类抗菌剂环丙沙星和蒽诺沙星的主要中间体。
目前,工业上通常使用2,4-二氯氟苯经乙酰化反应制备氟氯苯乙酮。根据酰化剂的不同,制备方法大致分为三条路线:
①使用乙酸作为酰化剂,在DMF和氯化亚砜中与氯化铝反应,收率约为84%。然而,该方法成本较高,已被淘汰。
②使用乙酸酐作为酰化剂,以氯化铝为催化剂进行傅克反应,收率仅为29%,不适合工业化生产。
③目前工业上的主流生产路线是使用乙酰氯作为酰化剂,以价格昂贵的无水氯化铝为催化剂进行傅克反应,收率约为80%。该路线中,乙酰氯和氯化铝的摩尔用量为理论用量的1.5倍到2倍。随后,经过水解、萃取、脱溶、精馏等步骤,最终得到氟氯苯乙酮产品。
具体制备方法如下:
(1)将2,4-二氯氟苯、无水氯化铝、质子酸和偏二氯乙烯加入反应釜中,上紧釜盖,开启搅拌并升温至100-150℃,保温0.5-3小时。无水氯化铝与2,4-二氯氟苯的摩尔比为0.1-0.5:1。
(2)保温结束后,待温度降至75℃时,缓慢开启排气阀,尾气通过冷凝管冷却,冷却下来的物料为偏二氯乙烯。
(3)将反应釜中的物料转移到玻璃反应瓶中,升温至100-150℃,缓慢滴加水至温度无法保持,保温0.5小时。
(4)保温反应后,降温至50℃以下,加入与2,4-二氯氟苯相同重量的水溶解分层。
(5)对有机层进行塔精馏,在常压下收集172-174℃馏分作为2,4-二氯氟苯原料,在压力5mmHg下收集112-115℃馏分作为2,4-二氯-5-氟苯乙酮。