如何制备N-BOC-2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-D]嘧啶? ¹

背景及概述^[1]

甘氨酸乙酯盐酸盐是制备N-BOC-2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-D]嘧啶的原料。通过七步反应，可以得到这种有机中间体。

制备^[1]

1)化合物(b)的合成：

在冰浴中，将300g甘氨酸乙酯盐酸盐溶于450ml水中，加入4.7MNaOH(aq)457ml，再加入227ml丙烯酸乙酯，室温搅拌过夜。反应完后，用DCM萃取反应液，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸得粗品黄色油状液体化合物(b)513.1g。

2)化合物(c)的合成：

将513.1g化合物(b)，392g氯化苄，432gK2CO3，3.78gNaI用1LEtOH溶后，N2保护下，回流过夜。反应完后，冷却至室温，过滤，滤液旋干后溶解在乙酸乙酯中，水洗，保留有机相，用2NHCl洗，水洗液用饱和碳酸氢钠调至PH＝8，后用乙酸乙酯萃取，无水NaSO4干燥，过滤，旋蒸得粗品化合物(c)1127.324g。

3)化合物(d)的合成：

将粗品1127.324g化合物(c)溶于2.5L无水甲苯中，冰浴下逐渐加入243.028g叔丁醇钾，搅拌2h，反应完后，冰浴下用4MHCl调PH为酸性，分层后取水层用饱和碳酸氢钠调至PH＝8，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，旋蒸得376.7g粉红色固体化合物(d)，收率98％。

4)化合物(e)的合成：

将粗品376.7g化合物(d)用4L无水乙醇溶后，与脲517.992g，乙醇钠393.2g混匀后，回流过夜。反应完后，旋掉乙醇，加入1L水，室温搅拌30min，用DCM萃取，保留水相，用1L1NHCl(aq)调PH＝3，过滤固体，水洗，真空干燥。得黄色固体化合物(e)34.1g，收率30％。

5)化合物(f)的合成：

将34.1g化合物(e)加入三氯氧磷341ml，回流过夜。反应完后，冷却，冰浴下缓慢滴加1.5L饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，旋蒸得粗品棕红色油状物化合物(f)11.388g。

6)化合物(g)的合成：

将11.388g化合物(f)溶解在343ml1，2-二氯乙烷中，冰浴下滴加5.22ml三乙胺，氯乙酸氯乙酯17.461g，回流8h。反应完后，与水457ml混合，分层，有机相用无水Na2SO4干燥，旋干后溶在343ml甲醇中，回流1h，冷却，旋掉甲醇得红棕色固体化合物(g)10.4g。

7)化合物(h)的合成：

将17.67gBoc酸酐用DCM溶后，0℃下滴加到化合物(g)中，加入三乙胺23.417ml，室温搅拌3h。反应完后，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，旋干，柱层析，以DCM∶MeOH＝20∶1(v/v)为流动相，得淡黄色固体化合物(h)4.12g，收率23％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201110008880.3 吡咯烷[3,4-d]嘧啶衍生物、制备方法及其应用【公开】/吡咯烷[3，4-d]嘧啶衍生物、制备方法及其应用【授权】