如何合成(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸? ¹

（2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸，又称N-BOC-cis-4-fluoro-L-proline，是一种常温常压下的固体。它是脯氨酸系列的氨基酸衍生物，广泛应用于合成生物大分子和生物活性分子。

合成方法

图1展示了(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸的合成路线。首先，在室温条件下，将2-甲基(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸叔丁酯（2.46克，9.96毫摩尔）溶解在二氧六环（20毫升）中，并加入10毫升的水。然后，慢慢加入氢氧化锂水合物（2.09克，49.8毫摩尔）。反应混合物在搅拌条件下反应3小时（通过TLC监测）。反应结束后，过滤溶液，去除不溶性物质。将得到的滤液在真空中蒸发除去溶剂，然后将残余物加入10mL的水中。用浓盐酸将残余物酸化至pH值3-4，会有固体沉淀析出。将固体沉淀过滤并干燥，即可得到目标产物(2S,4S)-1-[(叔丁氧)羰基]-4-氟吡咯烷-2-羧酸。

图2展示了另一种合成(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸的方法。在氩气氛围下，将N-叔丁氧羰基-(2S，4S)-4-氟脯氨酸苄酯（2.8克）和钯碳（10% w/w，1.0克，0.94mmol Pd）的混合物溶解在甲醇（95mL）中。将一个充满H2气体的气球插在反应瓶上，搅拌混合物过夜。24小时后，如果仍有未反应完全的起始材料，加入0.95克（0.89毫摩尔Pd）的Pd/C，并在烧瓶上换置一个充满H2的新鲜气球。继续搅拌混合物过夜，通过TLC点板显示反应已经完成。将混合物通过硅藻土过滤除去沉淀，然后在减压下旋转蒸发浓缩，得到白色固体。最后，在真空下干燥该固体即可得到目标产物。

用途

(2S,4S)-N-Boc-顺式-4-氟-L-脯氨酸在生物大分子的合成中具有广泛的应用。在合成转化中，结构中的羧基基团可以在硼烷的还原作用下变成羟基基团，而还原的过程中Boc基团不受影响。此外，羧基也可以转变成酰胺基团。

参考文献

[1] Ji, Xun et al European Journal of Medicinal Chemistry, 75, 111-122; 2014.

[2] Wang, Jiang et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21(23), 7418-7429; 2013.