如何制备3-苯基水杨酸并应用于医药中间体的合成? ¹

3-苯基水杨酸是一种有机中间体，可用于制备医药中间体2-吗啡啉-8-苯基-4-苯并吡喃-4-酮。本文介绍了制备3-苯基水杨酸的方法以及其在医药中间体合成中的应用。

制备方法

在氩气气氛下，将咪唑（4.4 mmol）在无水DMF（2 mL）中的溶液与tBu2SiBr2（2.2 mmol）在无水DMF（3 mL）中的溶液混合。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却至0°C。然后缓慢加入2-苯基苯酚（2.0 mmol）在无水DMF（2 mL）中的溶液。将反应混合物加热至室温，并搅拌过夜。最后用乙醚稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液处理。通过硅胶柱色谱法纯化产物3-苯基水杨酸。

应用

3-苯基水杨酸是制备2-吗啡啉-8-苯基-4-苯并吡喃-4-酮的重要医药中间体和原料。

制备方法如下：

在500 ml的三口瓶中加入3-苯基水杨酸（15.3 克），甲醇（230ml）滴加浓硫酸（20.35克），加热至80℃，薄层层析板跟踪至反应毕，旋掉大部分甲醇，加水60ml，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，干燥过柱得2-羟基-3羧酸甲酯联苯（15克）。向事先做好的二异丙基胺锂的500ml的三口瓶中加入4-乙酰基吗啡啉（11 克），在0℃下搅拌1小时，然后加入2-羟基-3羧酸甲酯联苯（12.14 克）的四氢呋喃溶液，再在室温下过夜，次日用10%的盐酸淬灭，二氯甲烷萃取。旋干过柱得1-(2-羟基-联苯)-3-(1,3-丙二酮)吗啡啉（21.64 克）。在500ml单口瓶中加入1-(2-羟基-联苯)-3-(1,3-丙二酮)吗啡啉（21.64克），二氯甲烷(250ml),滴加三氟甲磺酸酐（46.92克），在室温下过夜。次日旋干，剩余部分用甲醇溶液搅拌4小时，再旋干，用半饱和的碳酸氢钠中和二氯甲烷萃取。干燥过柱得目标产物2-吗啡啉-8-苯基-4-苯并吡喃-4-酮（11克）。

参考文献

[1] Yang, Wang, Vladimir, et al. General Method for the Synthesis of Salicylic Acids from Phenols through Palladium‐Catalyzed Silanol‐Directed C?H Carboxylation[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2014.

[2] [中国发明] CN201210484021.6 一种2-吗啡啉-8-苯基-4-苯并吡喃-4-酮的合成方法