如何合成2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯? ¹

简介

2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯在医药、化工和功能材料等领域有着重要应用。近年来这类产品得到了迅速的发展，但距离工业化生产尚有一定距离，因此，仍需化学工作者们继续不懈努力[1]。

合成

图1 展示了2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的合成路线。

一种合成方法是将4-甲氧基羰基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯（153毫摩尔）溶于乙酸（800毫升）中，并使用5.0克钯炭（10%）作为催化剂在室温下氢化（50磅/平方英寸）2.5小时。随后，过滤催化剂，蒸发溶剂，并用甲苯对残留物进行三尿酸盐处理。最后，在100°C下真空干燥残留物即可得到2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯[2]。

图2 展示了另一种合成2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的方法。

方法一：将13kg丙二酸，[4-（甲氧羰基）-2-硝基苯基]-二甲酯（41.77mol）在88L乙酸中的溶液在45°C和40-50 psi下，在1.3kg Pd/C 10%的存在下氢化。氢化停止后，将反应加热至115°C，持续2小时。过滤掉催化剂，并在约50°C下加入180L水。冷却至5°C，离心并在50°C下干燥后分离产物2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。产量：6.96kg（理论量的87.2%）。纯度（HPLC）：99.8%。

方法二：将12.87千克丙二酸二甲酯（97.41摩尔）加入10.73千克叔丁胺酸钠（97.41 mol）在35升1-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）中的热溶液（75°C）中。10kg苯甲酸溶液。在75°C下加入在25L 1-甲基-2-吡咯烷酮中的4-氯-3-硝基-甲基酯（46.38mol）。在约75°C下搅拌1.5小时并冷却至20°C后，用100L稀盐酸将混合物酸化至pH 1。在约5°C下搅拌1.5小时后，通过离心分离产物并在40°C下干燥得到2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。产量：13.78kg（理论量的95.4%）纯度（HPLC）：99.9%。

图3 展示了另一种合成2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯的方法。

还有一种合成方法是将叔丁基钾（78.5 g，700 mmol）溶于二甲基甲酰胺（600 mL）中。在-10°C下，将氯乙酸甲酯（29.0 mL，330 mmol）和3-硝基苯甲酸甲酯（300 mmol）在二甲基甲酰胺（100 mL）中的溶液缓慢添加到反应混合物中。在-10°C下继续搅拌10分钟。随后，倒入冰水（1.0升）和浓盐酸（350毫升）的反应混合物。过滤沉淀物，并用水冲洗沉淀物。最后，将甲醇中的残留物重新结晶，并在40°C的真空中干燥残留物得到2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯。

参考文献

[1]李诚,赵俊学,李玉昊等.3-羟基-2-萘甲酸甲酯的合成[J].有色矿冶,2021,37(06):23-25.

[2] Roth, Gerald J.; et al. Design, Synthesis, and Evaluation of Indolinones as Triple Angiokinase Inhibitors and the Discovery of a Highly Specific 6-Methoxycarbonyl-Substituted Indolinone (BIBF 1120). Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(14), 4466-4480.