吩嗪的作用机制涉及其作为抗菌剂的能力，主要通过干扰细菌的生物合成过程来发挥效果。
简介：什么是吩嗪？
吩嗪，又名夹二氮杂蒽。它呈无色或淡黄色的针状晶体。该化合物不溶于水，但能在乙醇、苯和乙醚中微溶，并在无机酸中溶解形成黄色至红色溶液。吩嗪主要用于染料制造和有机合成，其合成可通过2-氨基二苯胺与一氧化铅的蒸馏反应来实现。
吩嗪结构的核心是一个吡嗪环（1,4-二氮杂苯），表现出两个环状苯。它们在 19 世纪中叶的早期发现得益于吩嗪是有色化合物的事实。吩嗪在有机化学领域有着一定的特殊地位。 19世纪中叶，Perkin 试图合成奎宁，却阴差阳错地得到了苯胺紫（取代吩嗪和其他化合物的混合物），这是人类首次以化学法得到一种可以染色的物质， 从此开始了染料的人工合成新纪元。吩嗪及其衍生物最早的应用是染料， 接着发现它们有生物活性，可以用作杀菌剂。吩嗪的通用名是什么？药物吩嗪产品的成分为异丙嗪，主要用于恶心、呕吐、过敏症状，通用名称：promethazine，品牌名称有 Phenazine 50。
1. 吩嗪的作用机制
吩嗪的作用机制是什么？已经确定了吩嗪的几种作用机制，其中包括将分子氧还原为活性氧 （ROS），促进能源生产，通过 Fe（III） 还原参与铁稳态，通过激活含 Fe 的转录因子 SoxR 作为信号分子参与，DNA π-π相互作用和插层，以及通过影响细胞内氧化还原状态参与生物膜形态形成。
Tupe 等人测试了吩嗪型代谢物对人类病原体白色念珠菌 （MIC = 32–64 μg/mL） 的活性，证明了其通过活性氧（ROS）介导的凋亡死亡的抗菌和抗真菌活性机制；吩嗪型代谢物可能导致细胞内 ROS 的产生。ROS 在磷脂酰丝氨酸外化、染色质浓缩和 DNA 片段化后导致线粒体膜超极化，从而诱导细胞凋亡，最后导致细胞死亡。Kennedy 等人和 Ali 等人进一步研究了吩嗪型代谢物抗癌活性机制也与 ROS 有关。p53、Bax 和细胞色素 C （Cyto-C） 过表达，而 caspase-3 被激活，致癌、抗凋亡蛋白如聚 ADP-核糖聚合酶 （PARP） 和 B 细胞淋巴瘤-2 （Bcl-2） 家族蛋白（Bcl-2、Bcl-w 和 Bcl-xL）被抑制（如下图）。
2. 吩嗪属于哪一类药物？
吩嗪属于抗菌剂类药物。具体来说，它是一种合成染料，过去因其抗菌特性而被使用。那吩嗪是抗生素吗？下图介绍了吩嗪在生物膜形成和铁获取中的作用。除了吩嗪在生物膜形成中的作用外，它们还可以作为毒力因子。吩嗪类药物作为广义特异性抗生素的活性主要通过减少分子氧以产生细胞内 ROS 来解释，对浮游革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌及其生物膜有效。
3. 吩嗪的毒性和安全问题
在公开的科学文献中，没有关于吩嗪本身的毒理学数据。吩嗪的衍生物用作染料（例如，欧若丁、甲苯红、印杜林和沙法拉明）。它也是几种细菌在莽草酸途径的一个分支上产生的天然产物的一部分（Price-Whelan 等人，2006 年）。碳键合氯吩嗪已被评估为杀虫剂（Cross 等人，1968 年），其中单氯取代的化合物最有效。吩嗪-水复合物已被证明可以从 DNA 碱基中分离出一个电子（Choudhury 和 Basu，2005 年）。一些吩嗪衍生物可以作为氧化还原剂非常活跃（Davis 和 Thornalley，1983 年）。对于吩嗪硫酸甲酯，当它在细胞内氧化还原吡啶核苷酸时会产生自由基阳离子。一些 N6,N10-二氧化物吩嗪正在被评估为抗肿瘤剂，并且在体外低 μM 范围内具有细胞毒性。与常氧条件相比，更简单的溴化 2-氨基或 2-羟基类似物似乎在缺氧条件下具有选择性细胞毒性（Lavaggi 等人，2008 年）。这些研究引起了危害评估方面的担忧，但为风险评估提供了很少的信息。
吩嗪接受了 QSTR 分析。吩嗪的预测慢性 LOAEL 为 64.2 mg/kg（95% CI = 15.7–262 mg/kg）（如下表）。这表明其可能的慢性毒性发生在比氯仿等略低的剂量下。在 Ames 测试中，吩嗪被预测为致癌物，但不是诱变剂。鉴于相对较高的 LOAEL，吩嗪不太可能成为强效致癌物。
参考：
[1] 茅晓晖,史鸿鑫,武宏科,等. 吩嗪的合成及其应用[J]. 化工生产与技术,2009,16(3):42-47. DOI:10.3969/j.issn.1006-6829.2009.03.012.
[2] 居斌,高小春. 吩嗪的作用机制研究概况[J]. 中国保健营养,2016,26(20):298-299. DOI:10.3969/j.issn.1004-7484.2016.20.446.
[3]https://baike.baidu.com/item/%E5%90%A9%E5%97%AA
[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Phenazine
[5]https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/phenazine
[6]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0300483X11001843
[7]Sousa C A, Ribeiro M, Vale F, et al. Phenazines: Natural products for microbial growth control[J]. hLife, 2023.
[8]Yan J, Liu W, Cai J, et al. Advances in phenazines over the past decade: review of their pharmacological activities, mechanisms of action, biosynthetic pathways and synthetic strategies[J]. Marine Drugs, 2021, 19(11): 610.
[9]https://www.drugs.com/sfx/phenazine-50-side-effects.html
1
