在医药研发领域中，寻找高效的合成路径对于获得(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇至关重要，本文将综述相关合成方法。
简述：(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇是合成克里唑替尼的关键中间体，其结构如下：
克里唑替尼(crizotinib)是美国Pfizer公司研发的一种新型小分子多靶点蛋白激酶抑制剂，2011年8月在美国上市，是全球首个用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向药物。2016年3月，美国FDA批准将其适应证扩展至原癌基因蛋白酪氨酸激酶(ROS1)阳性的转移性NSCLC。克里唑替尼的结构式如图：
合成：
1. 方法一
以2，6-二氯-3-氟苯乙酮为原料，经硼氢化钠还原得1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，然后与邻苯二甲酸酐反应得2-[[1-(2，6-二氯- 3-氟苯基)乙氧基]羰基]苯甲酸(4)，再与(S)-1-苯乙胺选择性成盐，得(S)-2-[[1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]羰基]苯甲酸单[(S)-1-苯乙胺]盐(5)，最后经酸化、水解得目标化合物，总收率43％，纯度99.8％，ee值99.9％。合成路线如图所示：
2. 方法二
以1-(2，6-二氯-3- 氟苯基)乙酮为起始原料，利用二异松莰基氯化硼［(－)-Ipc2BCl］不对称还原制得光学纯的(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。具体步骤如下：
氮气氛围下，在30 L双层玻璃反应釜中加入二氯甲烷8 L，揽拌下加入4 1．0 kg(4．83 mol)和三乙胺244．4 g(2．41 mol)，控制温度为－5～0 ℃，滴加3 2．3 kg(7．25 mol)，滴毕，于-5～0℃保温反应6～8 h(HPLC监测，当原料4含量小于 1%时，即可停止反应)。于0℃滴加丙酮1．2 L，滴毕，于0℃保温搅拌2 h，加入饱和碳酸氢钠溶液2 L，于室温搅拌1 h。分液，水相用二氯甲烷 (2×8 L)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(2×2 L)洗涤，减压浓缩至干，浓缩物分别加入甲醇6 L 和水2 L，于室温搅拌1 h；加入正庚烷16 L，于室温搅拌1 h；缓慢降温至0～5℃，保温搅拌1 h；抽滤，滤饼用正庚烷8 L洗涤，于45℃真空干燥4 h 得类白色晶体(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇 873 g，收率86．5%，光学纯度 98．9%ee，m．p．36～38℃。
3. 方法三
以1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮为原料，经过还原、乙酰化得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯；1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯再通过猪肝酯酶（PLE）酯水解酶水解得到(R)-1-(2，6-二氯-3- 氟苯基)乙醇和(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯；(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基) 乙醇通过甲磺酰化，再经乙酸钾/DMF作用发生Walden反应，转化为(S)-1-(2，6- 二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯；所得的(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯经水解得到(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。
4. 方法四
将1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮、手性催化剂、碱、溶剂按照1：1/150000～ 1/50000：1/100～1/10：3~8的摩尔比在反应容器内充分混合后，在氢气氛围下升温反应，维持反应温度在20~80℃，反应5h以上至所述反应容器内氢气压力保持不变，结束反应，得到含有克唑替尼中间体(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇的溶液，蒸发浓缩所述溶液，用萃取法分离提纯得到克唑替尼中间体(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。
5. 方法五
以1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙酮为原料，用硼氢化钠还原得到1-(2，6-二氯-3-氟 苯基) 乙醇，再与醋酸酐反应得到1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯，再用猪肝脂肪酶催化下进行酯水解手性拆分，当反应底物1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙基醋酸酯转化率50％时，用硅藻土过滤，经硅胶柱分离得到(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，此步反应收率为49%。
参考文献：
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