了解2，6-二甲基-4-羟基苯甲醛的合成方法对于深入理解其生产过程和质量控制至关重要。
背景：2，6-二甲基-4-羟基苯甲醛是一种广泛应用的化合物，被广泛用作合成药物和新型农药的重要原料。目前，制备该化合物的方法主要包括两种：一是Gattermann反应法，使用3，5-二甲基苯酚作为原料，AlCl3作为催化剂，通过与氢氰酸的亲电取代反应来合成；二是碳烯法，以3，5-二甲基苯酚为原料，在碱性条件下与氯仿反应生成目标产物。然而，这两种方法所得产率较低，仍需要进一步优化。
1. 合成改进：
许炎妹等人对Gattermann反应方法进行改进，确定最佳合成工艺条件:n(3，5-二甲基苯酚)∶n(Zn(CN)2)∶n(AlCl3)=1∶0.7∶1.8，以AlCl3升华品为催化剂，合成温度65℃，此时收率可达51.1%，较传统合成法提高了10.1%，纯度可达99.5%。具体步骤如下：
向带有搅拌装置的三口烧瓶中加入0.05 mol 3，5-二甲基苯酚、0.35 mol Zn(CN)2和70 mL苯，混合冷却，搅拌，通入干燥的氯化氢气体至饱和，迅速加入0.09 mol无水AlCl3，继续通入干燥的氯化氢气体，水浴加热至50～70 ℃，保持3～5 h，然后向反应物中加入10%的盐酸20 mL，将反应混合物水蒸气蒸馏得产品。
2. 反应历程：
（1）Gattermann反应属亲电取代，首先是Zn(CN)2和氯化氢反应，生成氢氰酸。氰根离子中的碳原子带有负电荷有很强的亲核性，氮原子上有孤电子对，也有亲核性。所以氰根离子是一个双效试剂，碳原子和氮原子均可作为反应位点发生亲核反应。由于氰化氢的酸性非常弱，电离平衡常数很小，这种形态发生的反应几率极低。在氰化氢分子中，由于氮原子的电负性高于碳原子，因此成键电子云偏向氮原子一侧，使碳原子带有部分正电荷。此外，氰化氢分子中的氮原子具有孤电子对，表现出强大的配位能力。在反应过程中，氰化氢分子首先与催化剂AlCl3发生作用，形成络合物，此时氢氰酸的碳原子呈现正电性，表现出很强的亲电性。
（2）亲电试剂和3，5-二甲基苯酚作用，攻击苯酚上的羟基的邻位和对位，而这2个位置均已被羟基和2个甲基活化，生成羟基的邻位和对位的σ-络合物。σ-络合物减退1个质子，恢复苯环的共扼体系，生成亚胺类化合物。
（3）(Ⅰ)与(Ⅱ)相比，(Ⅰ)是主要产物。过量的AlCl3会和酚羟基结合形成络合物，络合状态的酚羟基周围空间阻力大，阻碍了亲电试剂进攻酚羟基的邻位，(Ⅱ)对应的σ-络合物生成速度慢，所以(Ⅱ)是次要产物。亚胺类化合物(Ⅰ)酸性水解，得2，6-二甲基-4-羟基苯甲醛。
参考文献：
[1]许炎妹,吴诗德,王建林.2,6-二甲基-4-羟基苯甲醛的合成与反应历程研究[J].郑州轻工业学院学报(自然科学版),2008,(04):37-38+58.
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