这篇文章将详细介绍如何利用4-甲氨基-3-硝基苯甲酸合成达比加群酯，这一方法在医药领域具有重要的应用和意义。
背景：4-甲氨基-3-硝基苯甲酸是合成达比加群酯的重要中间体。
达比加群酯（dabigatran etex－ilate）是由德国勃林格殷格翰公司开发的继药品华法林（warfarin）之后50年来首个上市的新型口服抗凝血药物。达比加群酯在体内转化为达比加群，达比加群可直接抑制凝血酶（凝血因子Ⅱa）活性中心而发挥抗凝作用。由于具有固定剂量用药、药物相互作用少等优点，逐渐获得临床的青睐，达比加群酯成为国内抗凝血药物仿制药研发的热点。
应用：合成达比加群酯。
（1）4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯(3)
甲苯(25 ml)中加入4-甲氨基-3-硝基苯甲酸（10）(5.0 g，0.025 mol)和 DMF(2滴)，加热至70 ℃，搅拌下滴加氯化亚砜 (3.0 g，0.025 mol)，加毕回流搅拌2 h。减压蒸出溶剂和过量氯化亚砜，得黄色固体3，加入二氯甲烷(30 ml)，直接用于下步反应。
（2）3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4)
2(4.8 g，0.025 mol)和三乙胺(4.0 ml， 0.019 mol)溶于二氯甲烷(10 ml)中，滴加如上所得3的二氯甲烷溶液。加毕室温搅拌5 h。反应液用水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液蒸干，剩余油状物经柱色谱[洗脱剂：乙酸乙酯-石油醚 (4∶3)]纯化，得黄色固体4(7.5 g，81.0％)， mp 86.0～87.0 ℃。
（3）3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基) 氨基]丙酸乙酯(11)
4(3.7 g，0.01 mol)、10％Pd/C(1.3 g)和无水乙醇(33.0 ml)加至单颈瓶中。接回流冷凝管，氮气置换后通入氢气，于45 ℃搅拌反应10 h。过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(20∶1)]纯化，得油状物11(2.7 g，79.0％)。
（4）3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基] 丙酸乙酯(13)
对氨基苄腈(5.9 g，0.05 mol)和氯乙酸(10.3 g，0.11 mol)溶于水(150 ml)中。加热回流搅拌7 h。过滤，滤饼依次用水(15 ml×3)、无水乙醇(30 ml) 和无水乙醚(30 ml)洗涤，干燥后得淡黄色固体12(6.0 g，69.0％)，mp 223～224 ℃。
12(1.8 g，0.01 mol)、EDCl(1.9 g，0.01 mol)、1-羟基苯并三唑(1.35 g，0.01 mol)溶于THF (35 ml)和DMF(5 ml)混合液中。冰水浴中搅拌 35 min，升至室温，缓慢滴加11(3.1 g，0.009 mol) 的THF(15 ml)溶液。加毕搅拌6 h。蒸去溶剂，加入二氯甲烷(30 ml)，用饱和盐水(5 ml×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物 中加冰乙酸(45 ml)，加热回流2 h，减压浓缩至干， 剩余物中加入浓氨水(15 ml)，室温搅拌30 min。 蒸去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷(25 ml)，经饱 和盐水(5 ml×3)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干，剩余物经柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(25∶1)]纯化，得黄色油状物13(2.9 g，67.0％)。
（5）3-[[[2-[[(4-脒基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基] 丙酸乙酯(14)
13(3.9 g，0.008 mol)溶于无水乙醇(65 ml)中，通入干燥氯化氢至饱和，室温搅拌10 h，减压蒸去溶剂，加无水乙醇(50 ml)。通入氨气至饱和，室温搅拌6 h。浓缩至干，剩余物经柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(10∶1)]纯化，得14(3.3 g，83.0％)。
（6）达比加群酯(1)
三光气(2.9 g，0.01 mol)和碳酸钠(2.9 g，0.027 mol)加至正己烷(20 ml)中，冰水浴冷却，搅拌下缓慢滴加正己醇(2.8 g，0.027 mol)和三乙胺(0.14 g，0.001 mol)的正己烷(13 ml)溶液。滴毕升至室温搅拌16 h。过滤，滤液浓缩至干，得无色油状物15(3.9 g，89.0％)
14(1.0 g，0.002 mol)和碳酸钾(0.8 g，0.006 mol) 溶于THF(30 ml)和水(6 ml)的混合液中。室温搅拌15 min。加入如上所得15(0.33 g，0.002 mol)， 室温搅拌2 h。分出有机层，无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，剩余物经柱色谱[洗脱剂：二氯甲烷-甲醇(19∶1)]纯化，得无色固体1(0.85 g，68.0％)，mp 126.4～127.8 ℃。
参考文献：
[1]周英雷,张建设,朱祉翡等. 4-(甲氨基)-3-硝基苯甲酸的连续化合成 [J]. 浙江化工, 2023, 54 (06): 23-27+32.
[2]邢松松,王晓蕾,周付刚等. 达比加群酯的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2010, 41 (05): 321-325.
1
