本文将介绍如何合成与控制3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：阿普司特（apremilast，I）是一种PDE-4抑制剂，化学名为N-[2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-2,3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-] 乙酰胺，由塞尔基因（Celgene）公司研发。该药是FDA批准的首个，也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE-4抑制剂。银屑病是一种慢性炎症性疾病，全球约有2%~3%的人群患病，其中一部分会发展成银屑病关节炎，即血清反应阴性的脊柱关节病。
3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(I)是合成阿普司特的关键中间体。目前文献报道的合成路线主要是以3-硝基邻苯二甲酸(II)为起始原料，先还原制得3-氨基邻苯二甲酸(III)，再经环合反应制得目标化合物。
1. 合成：
（1）3-氨基邻苯二甲酸(III)的合成
向100 L反应釜中加入II 4 kg(18.9 mol)，甲醇40L，六水合三氯化铁100 g(0.37 mol)，水合肼(80 %)4 L，活性炭0.4 kg，搅拌，料液升温至65~75 ℃保温回流反应8 h，趁热压滤，滤饼经甲醇淋洗。收集滤液、减压浓缩至干，加入纯化水20 L，搅拌30 min， 降温至0~10 ℃，搅拌30 min，过滤至无液体流出，滤饼烘干得 III 3.26 kg，收率为95.1%。
（2）3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(I)的合成
向20 L反应釜中加入乙酸酐12 L，III 3.0 kg(16.5 mol)，搅拌升温至100~105 ℃反应4 h，降至50~55 ℃，减压浓缩除去大部分溶剂，滴加冷水20L，搅拌30 min，降温至0~10 ℃，搅拌30 min，过滤，滤饼水洗，过滤至无液体流出，滤饼烘干得I 3.26 kg，收率为96.2 %。
2. 控制3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐
3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐是合成阿普斯特的关键中间体，但其酸酐结构在有水的环境下易水解生成3-乙酰氨基邻苯二甲酸，不方便直接控制且其中3-乙酰氨基邻苯二甲酸的含量也直接影响 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的质量。
江金凤等人建立超临界流体色谱法控制3-乙酰基邻苯二甲酸酐。用亚乙基桥杂化颗粒为填充剂(Waters Torus 1-AA，3.0×100 mm，1.7 μm)；以CO2-0.05 %三氟乙酸乙腈溶液(35︰65)为流动相，等度洗脱；流速为每分钟1.5 mL；检测波长为220 nm；补偿吸光度为360~400 nm；柱温为55 ℃；进样盘温度为5 ℃；ABPR压力为2000 psi。采用超临界流体色谱技术，以超高效合相色谱系统能够完全分离3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐与3-乙酰氨基邻苯二甲酸，能有效控制3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐，是一种环保、简便、高效的分析方法。
参考文献：
[1]江金凤;郝锐;李强强;周玉洁. 超临界流体色谱法控制3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐 [J]. 广东化工, 2020, 47 (10): 29+51.
[2]刘飞;朱善良;胡中元;江金凤;唐旭静. 3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐的合成工艺改进 [J]. 广东化工, 2020, 47 (04): 78.
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