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如何制备和应用4-异丙基吡啶? 1

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背景及概述[1]

4-异丙基吡啶是一种常用的医药合成中间体。当接触到4-异丙基吡啶时,应采取相应的应对措施,如将患者移到新鲜空气处、用肥皂水和清水清洗皮肤、用流动清水或生理盐水冲洗眼睛,并立即就医。如果食入,应立即漱口,但禁止催吐,并立即就医。

制备[1]

制备4-异丙基吡啶的方法如下:

1)在0℃下,将Ph3PhCH3Br(5.1g,14.3mmol)溶解在25mLTHF中,然后在20分钟内滴加11.0mLn-BuLi(1.6M己烷溶液)。1小时后,将1-(吡啶-4-基)乙酮(1.5g,12.8mmol)加入20mL的THF中。在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌50分钟。将混合物通过布氏漏斗过滤,然后加入饱和NH4Cl和H2O,分离各层。用盐水洗涤有机层,用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(54%EtOAc/己烷)纯化,得到浅黄色液体的4-异丙基吡啶。

2)在室温下,将4-(丙-1-烯-2-基)吡啶和342mg20%Pd(OH)2溶解在15mLEtOAc和10mLMeOH中。24小时后,加入305mg20%Pd(OH)2,再搅拌6小时。将混合物通过硅藻土过滤,然后浓缩。将粗产物溶于15mLMeOH中,并加入512mg20%Pd(OH)2。在室温下继续搅拌11.5小时,然后通过硅藻土过滤并浓缩,得到4-异丙基吡啶。

应用[1]

4-异丙基吡啶可用于合成多种医药品。例如,可以通过以下方法制备4-异丙基吡啶N-氧化物和4-异丙基吡啶-2-甲腈。这些化合物在药物研究和开发中具有重要的应用价值。

1)将4-异丙基吡啶和1.5mL30%H2O2在7mLAcOH中的溶液在135℃下加热。分4次加入总共15.4mLH2O2,并将溶液回流2小时。加入氯仿和水,分离各层,然后用CHCl3萃取水层3次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱(5%MeOH/CHCl3)纯化,得到橙色油状物的4-异丙基吡啶N-氧化物。

2)在室温下,将139mg(1.01mmol)4-异丙基吡啶N-氧化物溶解在10mLCH2Cl2中,然后搅拌。加入160μL(1.20mmol)TMSCN。5分钟后,加入100μL(1.09mmol)二甲基氨基甲酰氯,并在室温下继续搅拌。16小时后,用氯仿稀释溶液,并用20mL10%K2CO3水溶液洗涤。分离各层,然后用CHCl3萃取水层3次。将合并的萃取液用Na2SO4干燥,过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(30%EtOAc/己烷)纯化,得到4-异丙基吡啶-2-甲腈,其中一些杂质为液体。

3)在0℃下,将149mg(1.01mmol)4-异丙基吡啶-2-甲腈溶解在7mLTHF中,然后加入150mg(3.95mmol)LiAlH4。约15分钟后,再加入250mgLiAlH4,约15分钟后取出冰浴,继续搅拌并升温至室温。40分钟后,依次加入400μLH2O,400μL15%NaOH(aq)和1.2mL盐水。将混合物搅拌85分钟,然后通过硅藻土过滤,浓缩,得到(4-异丙基吡啶-2-基)甲胺。

主要参考资料

[1] WO2009042694  (3-HYDROXY-4-AMINO-BUTAN-2-YL) -3- (2-THIAZOL-2-YL-PYRROLIDINE-1-CARBONYL) BENZAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS BETA-SECRETASE INHIBITORS FOR TREATING

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