如何制备B-[2-(9H-咔唑-9-基)苯基]硼酸? ¹

背景及概述^[1]

在医药合成中，B-[2-(9H-咔唑-9-基)苯基]硼酸是一种重要的中间体。它可以通过咔唑与邻溴碘苯反应制备9-(2-溴苯基)-9H-咔唑，然后与正丁基锂和硼酸三异丙酯反应得到。

制备^[1-2]

报道一、

①合成9-(2-溴苯基)-9H-咔唑：将咔唑(1eq)与邻溴碘苯(3eq)和碘化亚铜(0.05eq)反应。在三口瓶中加入11g的碳酸钾(4eq)，然后加入无水的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在140℃下反应48小时。反应结束后，将反应体系倒入水中，析出大量固体。用二氯甲烷溶解固体，过柱纯化，得到白色固体(产率47％)。MS(APCI)(m/z):[M+H+]calcd，322.2050；found，322.2038。

②合成B-[2-(9H-咔唑-9-基)苯基]硼酸：将9-(2-溴苯基)-9H-咔唑(1eq)加入干燥的四氢呋喃溶液中，降温至-78℃，通过三次抽换N₂保持无氧环境。滴加2.5M的正丁基锂(1.1eq)并在-78℃下反应1.5小时。然后滴加硼酸三异丙酯(ρ＝0.815g/ml，1.1eq)，滴加完毕后升至室温，反应8小时后滴加稀盐酸猝灭反应。减压蒸馏除去四氢呋喃，用二氯甲烷溶解，进行水洗、无水硫酸镁干燥、过滤。将滤液进行重结晶，得到白色固体产物(产率90％)。

报道二、

1）将7.80ml（71.8mmol）的1-溴-2-氟苯加入10g（59.8mmol）的咔唑和39.0g（120mmol）的碳酸铯溶液中，加热并搅拌16小时。将反应溶液冷却至室温，加入甲苯，并滤出不溶物。用水洗涤获得的溶液，用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱色谱法纯化，然后结晶，得到18.3g的中间体(产率94％)。

2）在氩气氛下，将步骤1合成的8.0g（24.8mmol）的中间体溶于THF（124ml），在干冰/丙酮浴中冷却，逐滴添加17.1ml（27.3mmol）己烷己烷溶液，并将混合物搅拌2小时。逐滴加入3.33ml（29.8mmol）的硼酸三甲酯，搅拌混合物1小时。除去干冰/丙酮浴，并将温度升至室温。将反应在冰水浴中冷却，加入2M盐酸，将温度升至室温，并将混合物搅拌1小时。将获得的反应溶液用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩。将获得的残余物结晶，得到4.91g的B-[2-(9H-咔唑-9-基)苯基]硼酸(产率69％)。

参考文献

[1]CN201710016833.0一种嘧啶类衍生物及其应用

[2] WO2018164239