如何制备(S)-叔丁氧羰基-2-苯基哌嗪并应用于医药中间体的制备? ¹

在医药领域中，(S)-叔丁氧羰基-2-苯基哌嗪，也被称为(S)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，是一种重要的医药中间体。据文献报道，它可以用于制备ROCK抑制剂和双环BET布罗莫结构域抑制剂。

如何制备抑制ROCK的化合物？

报道一：

(S)-叔丁氧羰基-2-苯基哌嗪可以用于制备抑制ROCK的化合物，例如(S)-异喹啉-6基(2-苯基哌嗪-1-基)甲酮。具体制备方法如下：

步骤1：制备(S)-4-(异喹啉-6-甲酰基)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯

将异喹啉-6-甲酸(100mg，577μmol)和(S)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(152mg，577μmol)溶解在DMF(4.00mL)中，然后加入HBTU(176mg，693μmol)和DIPEA(373mg，2.89mmol，504μL)。在室温下搅拌2小时后，用水(50.0mL)淬灭反应，然后进行乙酸乙酯萃取(50mL×2)。将有机相与饱和食盐水(50mL×1)和水(50mL×1)依次洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂。通过柱层析纯化，得到(S)-4-(异喹啉-6-甲酰基)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg，485μmol，产率84％)。质谱(ESI)m/z＝418(M+1)。

步骤2：制备(S)-异喹啉-6基(2-苯基哌嗪-1-基)甲酮

将(S)-4-(异喹啉-6-甲酰基)-3-苯基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg，527μmol)溶解在甲醇(10.0mL)中，然后加入浓盐酸(2.00mL)。在室温下搅拌1小时后，减压蒸除溶剂。通过制备HPLC纯化，得到(S)-异喹啉-6基(2-苯基哌嗪-1-基)甲酮(77mg，193μmol，产率37％)。质谱(ESI)m/z＝318(M+1)。

报道二：

(S)-叔丁氧羰基-2-苯基哌嗪还可以用于制备具有双环BET布罗莫结构域的抑制剂，用于治疗或预防以含布罗莫结构域的蛋白质结合乙酰化蛋白质并改变正常基因表达的疾病或病状。

参考文献：

[1] [中国发明] CN201810619518.1 一种抑制ROCK的化合物及其应用

[2] [中国发明] CN201680079771.1 双环BET布罗莫结构域抑制剂及其用途