在进行二氯亚砜反应时，我们面临着一些主要问题。首先是潜在的冲料风险，包括反应热延迟和产生二氧化硫和氯化氢气体。其次，在纯二氯亚砜中进行反应时，事故发生时的严重程度较高。此外，放大反应时温度不易控制，产品分离困难，废弃物处理也存在困难。
为了解决这些问题，我们尝试将底物溶解在MTBE中，然后滴加二氯亚砜。虽然反应速度较慢，但收率和纯度都不错。从RC1的观察中可以看出，反应中二氯亚砜累积度非常大，可能是由于中间态成盐酸盐，在体系中不溶导致的。
为了促进反应进行，我们可以考虑加入碱或更换溶剂来改变中间态的溶解度。然而，更换溶剂和使用碱都可能产生环状磺酸酯。目前的反应速度较慢，也可能是因为反应经历了环状磺酸酯过程而不是单氯代物中间态过程。
我们尝试使用MTBE作为溶剂，在25°C滴加1.6 eq.二氯亚砜。主要问题包括反应放热、引发过程、氯化亚砜在体系中的累积、反应温度超过MTBE沸点、传质控制反应进程以及产生不受控的气体。
我们尝试使用MTBE作为溶剂，将温度升高到45°C后滴加二氯亚砜。主要问题仍然包括反应放热、引发过程、氯化亚砜在体系中的累积、传质控制反应进程以及尾气中产生二氧化硫和异丁烯。
考虑到MTBE反应的引发和二氯亚砜的累积问题仍然存在，且MTBE在酸性条件下会分解产生异丁烯，我们决定换溶剂。我们尝试使用甲苯，在25°C滴加二氯亚砜。主要问题仍然包括反应放热、引发过程、氯化亚砜在体系中的累积以及传质控制反应进程。与使用MTBE相比，唯一的不同是没有异丁烯产生。
我们尝试使用甲苯，在45°C滴加二氯亚砜。主要问题仍然包括反应放热、引发过程、氯化亚砜在体系中的累积。然而，在加入第2个当量的二氯亚砜时，反应立即开始。
换溶剂并没有解决问题。我们考虑通常在氯化二氯亚砜时加入少量DMF作为催化剂，看看DMF的作用。
在MTBE/DMF体系中，我们在25°C滴加二氯亚砜。主要问题包括反应放热，但可以通过滴加控制；滴加开始后反应立即开始，气体产生可控；尾气中可能仍然存在异丁烯。
我们尝试使用甲苯，解决了异丁烯的问题。
为什么使用DMF会有不同的效果呢？因为反应是通过Vilsmeier中间态进行氯化，反应机理发生了变化，不再有成磺酸酯的中间过程。
原文：Organic Process Research & Development 2002, 6, 938-942
PS: 设备改造是最后的选择，改变工艺条件是首要选择。工艺条件是本质安全的，但条件参数无法保证安全，只能改变反应历程。
1
