本文旨在介绍合成2-甲基-4-氨基苯甲酸的有效方法，有望在有机合成领域发挥重要作用。
背景：2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸是合成托伐普坦的重要中间体。现有技术中，通常以2-甲基-4-氨基苯甲酸与邻甲基苯甲酰氯在缚酸剂条件下酰化制得，而2-甲基-4-氨基苯甲酸作为制备2-甲基-4-N-(2-甲基苯甲酰)苯甲酸的关键原料，其制备方法已有相关报道，但均有不少缺陷，难以规模化生产。
合成：
1. 方法一：
以3-甲基苯胺为原料，首先与三氯氧磷进行甲酰化生产2-甲基-4-氨基苯甲醛，再与盐酸羟胺在甲酸和甲醇钠存在下，经醛肟脱水得到2-甲基-4-氨基苯甲腈，接着2-甲基-4-氨基苯甲腈与氢氧化钠水解得到2-甲基-4-氨基苯甲酸。反应式如下式：
但该方法三步反应总收率只有71.93％，产品纯度为99.4％，同时由于涉及三氯氧磷、盐酸羟胺、甲醇钠等危险物料的使用，且每一步的产物都需要分离干燥才能进入下一步工序，且反应溶剂DMF、盐酸羟胺、氰基水解等都会带来大量的氨氮，极大增加了三废处理成本。
2. 方法二：
以2-甲基-4-硝基苯甲酸为原料，经还原剂(二氯化锡、铁粉、锌粉)还原得到2-甲基-4-氨基苯甲酸，还原产率63.4-75.3％。反应式如下式：
该方法反应步骤简单，好控制，但是2-甲基-4-硝基苯甲酸原料不易获得，且价格昂贵。
3. 方法三：
以邻二甲苯为原料，在硫酸/NO 2 条件下制得中间体1，再将中间体1、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、硝酸、氯化钴和乙酸锰在回流下，制得中间体2，最后中间体2在雷尼镍、25％水合肼条件下，制得中间体3，即目标产物。反应式如下式：
该方法涉及硝化反应液，使用红棕色的NO2 作为硝基来源，生产环境差，对设备设施要求高，而且涉及乙酸锰、氯化钴等重金属试剂的使用；中间体2在雷尼镍/水合肼条件下经还原制得目标产物，雷尼镍暴露在空气中极容易燃烧，且价格昂贵，不利于工业化生产。
4. 方法四：
以3-甲基苯胺为原料，与酰化剂制得3-甲基乙酰苯胺，3-甲基乙酰苯胺与草酰氯在路易斯酸催化体系下进行傅克酰基化制得4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸，最后将4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸在碱性条件下脱保护，再酸化得到目标化合物4-氨基-2-甲基苯甲酸。
该制备方法所使用的原料价廉易得，对生产设备要求低，工艺条件简单，安全系数高，且无氨氮等三废产生，成本低，易于实施工业化生产。
参考文献：
[1] 王聪颖. 4-甲磺酰氨基甲基-2-氨基磺酸基苯甲酸甲酯关键中间体的合成研究[D]. 河北:河北工业大学,2014. DOI:10.7666/d.D680599.
[2] 江西金丰药业有限公司,上海丰瑞医药科技有限公司. 一种4-氨基-2-甲基苯甲酸的制备方法:CN202311045487.0[P]. 2023-11-21.
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