如何制备1-甲基-5-羟基吡唑-3-羧酸甲酯? ¹

背景及概述^[1]

1-甲基-5-羟基吡唑-3-羧酸甲酯是一种酯类化合物，可用于有机合成原料。

制备^[1]

制备步骤一：（E）-2-（N-甲基-肼基）-丁-2-烯二酸二甲酯的合成

在氩气下，在0℃下，将甲基肼的二乙醚溶液（18.52mL，344.8mL）加入二甲基乙炔二羧酸酯（50.0g，344.8mmol）的二乙醚溶液（1L）中，搅拌2小时。滤出沉淀物，溶解在乙醇中，然后冷却至-20℃，滤出固体并干燥，得到黄色固体（46.8g，72％收率）。质谱：m / e = 189.3 [M + H]⁺。

制备步骤二：5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的合成

将对甲苯磺酸（0.9g，4.7mmol）加入（E）-2-（N-甲基-肼基）-丁-2-烯二酸二甲酯（12.2g，65mmol）的二甲苯（65mL）中，加热回流6小时。冷却至室温后，搅拌过夜，滤出固体，溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到浅棕色固体（7.49g，74％收率）。质谱：m / e = 157.2 [M + H] ⁺。

应用^[2]

1-甲基-5-羟基吡唑-3-羧酸甲酯可用于制备对GABA Aα5受体具有亲和性和选择性的异噁唑-吡唑衍生物。GABA A受体是配体门控的离子通道超家族成员，GABAB受体是G-蛋白连接的受体家族成员。GABA A受体复合体主要包括α、β和γ亚单位。

化合物合成的具体路线如下，式8化合物即1-甲基-5-羟基吡唑-3-羧酸甲酯可通过与氧化剂如氯铬酸吡啶鎓盐在适当的溶剂如DCM 中反应而转化为式22化合物，其可通过与四溴甲烷在三苯膦存在下反应而转化为式23化合物。将式23化合物经用异丙基氯化镁在适当的溶剂如 THF中处理，生成式24化合物，然后将式24化合物与三丁基氢化锡和 AIBN反应，生成式25化合物，随后将式25化合物与碘在适当的溶剂如氯仿中反应，生成式26化合物。可将式28化合物与式29化合物或式30化合物进一步反应以生成式50 化合物，或者与式31化合物或式32化合物进一步反应以生成式33化合物。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2010127975, 11 Nov 2010

[2] CN201080019763.0 异噁唑-吡唑衍生物