5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷作为达格列净的关键中间体，具有广泛的应用，本文将介绍其具体用途，以期为读者呈现其广泛的应用前景。
背景：5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷是合成达格列净的重要中间体。达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2012年11月12日被欧洲药品管理局(EMA)批准上市，是第1个获准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，可作为糖尿病药物治疗中的重要选择，适用在有2型糖尿病成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。
应用：关于合成达格列净。
1. 合成达格列净
以D-葡萄糖酸-δ-内酯为原料,经结构修饰得到2,3-二-O-叔丁基二甲基硅基-5,6-O-异亚丙基-D-葡糖醛酸-1,4-内酯,然后与5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷缩合,再经脱保护和异头碳羟基醚化、还原、酯化和水解得到纯度99.9％的达格列净,总收率为73.9％(以乙氧基二苯甲烷计)。合成路线如下：
其中，5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷参与(2S，3R，4S，5S，6R) -2-[4-氯-3-[ (4-乙氧苄基) 甲基]苯基]-6- (羟基甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇(6)的合成，具体实验步骤为：
氮气保护下，将溶有 (5) (16 g，50 mmol) 的四氢呋喃/甲苯 (体积比1∶2，90 mL) 溶液冷却至-78 ℃，然后缓慢滴加n-BuLi (1.6 mol/L，32 mL，50 mmol) ，保温搅拌反应1 h，再滴入溶有4 (22 g，50 mmol) 甲苯溶液60 mL，继续保温反应3 h，然后滴入含有甲磺酸 (1 mL) 的甲醇 (45 mL) ，反应缓慢升温至室温，继续搅拌15 h，加入水120 mL，用乙酸乙酯200 mL萃取3次，合并有机相，饱和盐水200 mL洗涤1次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到粗产物 (6) ，待用。
2. 合成达格列净呋喃环杂质
杂质合成及控制贯穿于药品研发的整个过程。罗海荣等人以5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷为原料，与2，3-二-O-叔丁基二甲基硅基-5，6-O-异亚丙基-D-葡糖醛酸-1，4-内酯缩合后，再经还原、脱保护、酯化及水解反应合成了达格列净呋喃环杂质——(1S)-1，4-脱水-1-(4-氯-3-(4- 乙氧基苄基)苯基)-D-葡萄糖，总收率29.0%，纯度98.5%。合成路线如下：
其中化合物7以5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷为原料合成，具体实验操作为：
氮气保护下，将5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷 1.6 g(5.0 mmol)的四氢呋喃/甲苯(1/2，12 mL)溶液冷却至－78℃，搅拌下缓慢滴加n-BuLi 3.2 mL(5 mmol)，滴毕，保温反应1 h;滴加5 2.2 g(5 mmol)的甲苯(8 mL)溶液，反应3 h(TLC监测)。加入饱和碳酸氢钠溶 液(20 mL)淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯(20 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和盐水(20 mL) 洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得粗产物6，溶于二氯甲烷(10 mL)中，滴入预先冷却至≤－40℃的三氟化硼乙醚1.9 mL(10 mmol)和三乙基硅烷 2.4 mL(10 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中，滴毕，保温反应1 h;升至室温，反应4 h(TLC监测)。用饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)淬灭反应，蒸除二氯甲烷，用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和盐水(20 mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油 醚)/V(乙酸乙酯)=5/1］纯化得糖浆状产物7 1.5 g，收率45%。
参考文献：
[1]罗海荣,顾荣领,谭超容等. 达格列净的合成 [J]. 精细石油化工, 2019, 36 (04): 53-57.
[2]罗海荣,顾荣领,王蓉等. 达格列净呋喃环杂质的合成 [J]. 合成化学, 2019, 27 (07): 563-567. DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.19027.
[3]苏州开元民生科技股份有限公司. 一种制备5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的合成方法. 2022-02-15.
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