盐酸黄连素在常温下的溶解度为0.175g/100g水，属于难溶物质。难溶药物的溶解度大小主要由分子内聚力决定，而非疏水性或亲脂性。因此，温度对盐酸黄连素的溶解度有明显的影响，80度时其溶解度约为常温时的21倍。
药剂学上有多种方法可以增加难溶药物的溶解度，包括加增溶剂、加助溶剂、制成固体分散体系、引入亲水基团、制成包合物和成盐等。其中，加增溶剂一般采用表面活性剂、脂质体等微乳技术，但对于黄连素这种非疏水性难溶药物来说并不适用。
固体分散系采用聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮等材料来扰乱药物的分子晶型，提高其溶解度。然而，实验研究发现聚乙二醇4000对黄连素的增溶效果并不明显。
制成包合物的方法通常使用环糊精及其衍生物，这些物质具有内疏水、外亲水的特性。实验中发现，盐酸黄连素可以包嵌于β-环糊精的空腔内，提高了其分散性。β-环糊精可以使盐酸黄连素的溶解度提高到1.80倍左右，而羟丙基环糊精的溶解度更大，可以提高到2.15倍。然而，与其他文献报道不同，实验发现羟丙基环糊精的结合常数较小，可能是由于其空间结构复杂、占位多，不利于黄连素进入其空腔内。
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