硫酸酯的合成方法及存在的问题？ ¹

硫酸酯（organosulfate）是许多生物活性化合物中常见的官能团，可通过水解释放醇，并可用于前药以增强水溶性。

以往，合成硫酸酯常使用硫酸或氨基磺酸等硫酸化剂。然而，这种方法需要在脱水条件下进行，并且由于强酸性，容易发生副反应。此外，由于反应活性种SO3是气体，使用和处理都很麻烦。因此，通常改用室温下固态且具有高稳定性的SO3路易斯碱络合物进行硫酸化。

尽管如此，仍存在一些问题尚未解决，例如离子性产物的纯化困难、脱酯化与酯化的竞争以及无法在温和条件下进行等。

硫酸酯的反应机理

SO3路易斯碱络合物的反应性随着与路易斯碱的结合强度增加而减弱，大致的活性顺序如下图所示。

随着反应进行，会引起阴离子过度拥挤，并导致在有机溶剂中的溶解度降低，因此通常难以对多个羟基进行硫酸化。此外，在水中进行硫酸酯化反应仍然是一个难题。

硫酸酯的反应实例

使用SO3等价体的硫酸化反应

固醇的硫酸化[1]

微波条件下的硫酸化[2]：多酚的多磺化是特别困难的，但如果使用该方法，则可以以良好的收率获得所需的产物。

酸催化下的硫酸化[3]：与碱性条件不同的是，该反应可以在低温下进行。对SO3配位的胺进行质子化，游离出SO3是本反应的关键。