如何制备N-苄氧羰基-L-丙氨酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯? ¹

在医药和化工领域中，N-苄氧羰基-L-丙氨酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯是一种重要的原料，用于合成肽、抗生素、氨基酸和蛋白质等。它可以用于制备活性酯，抑制肽偶联时的外旋光作用，并且在合成氨基酸保护剂、半合成卡那霉素和医药中间体中有广泛的应用。

制备方法

N-苄氧羰基-L-丙氨酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯可以通过氯甲酸苄酯与L-丙氨酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯缩合制备，或者通过N-羟基丁二酰亚胺与N-苄氧羰基-L-丙氨酸缩合制备。

具体的反应式请参考下图：

图1 N-苄氧羰基-L-丙氨酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯合成反应式

实验操作：

首先，合成氯甲酸苄酯。在带有搅拌、温度计和导气管的四口反应瓶中，加入甲苯和苯甲醇，冷却至0℃。通入氯化氢气体1小时，控制通气温度在0～10℃，停止通气后，保温反应2小时。然后升温至30℃保温反应1小时，停止反应后，通入氮气除去光气和氯化氢。将有机相在0～10℃下水洗涤、静置、分层，然后用无水硫酸钠干燥、精馏，收集101～103℃的馏份，即可得到氯甲酸苄酯。

其次，制备N-苄氧羰基-4-氨基丁酸。在带有搅拌、温度计的反应瓶中，加入氯甲酸苄酯、L-丙氨酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯和4-(二甲基氨基)吡啶，乙酸乙酯。在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。过滤后，将溶剂在低温下蒸发，加入乙酸乙酯。有机相用盐水、稀盐酸水溶液和5%盐水连续洗涤，然后再用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得到粗品。粗品可以通过硅胶柱层析纯化，得到N-苄氧羰基- L-丙氨酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯。

参考文献

[1] Cardenal, Carmen; Vollrath, Sidonie B. L.; Schepers, Ute; Braese, Stefan Helvetica Chimica Acta, 2012 , vol. 95, # 11 p. 2237 - 2248