如何制备4-氯-6-甲基烟碱酸甲酯? ¹

4-氯-6-甲基烟碱酸甲酯是一种有机中间体，可以通过不同的方法合成。一种方法是将4,6-二氯烟酸甲酯与三甲基硼氧杂环己烷反应，或者通过甲酯化反应将4-羟基-6-甲基烟酸转化为4-氯-6-甲基烟碱酸甲酯。

制备方法

方法一

首先，将4,6-二氯烟酸甲酯（2.0 g，9.71 mmol）、三甲基硼氧杂环己烷（0.731 g，5.82 mmol）、PdCl(dppf)-CHCl（0.396 g，0.485 mmol）和CsCO（9.49 g，29.1 mmol）溶解在1,4-二噁烷（30 mL）和水（1.5 mL）的溶液中，并用氩气脱气15分钟。然后加热至110℃反应16小时。冷却后，用水（100 mL）稀释溶液，并用乙酸乙酯（150 mL）进行萃取。通过硅胶层析纯化残余物，得到黄色油状的4-氯-6-甲基烟碱酸甲酯（0.1 g，0.539 mmol，22%产率）。LCMS (ESI) m/e 186.0 [(M+H)，CHClNO的计算值为186.02]；LC/MS保留时间(方法E): = 1.75分钟。

方法二

将3.26g（19mmol）的4-羟基-6-甲基烟酸溶解于氧氯化磷后回流2小时，冷却后蒸发多余的氧氯化磷。在冰浴下，向残渣中加入30mL无水甲醇，室温搅拌过夜。蒸发溶剂后加水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。乙酸乙酯层经食盐水洗三次，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，通过硅胶柱层析（0-20%乙酸乙酯/石油醚）纯化产物，得到白色固体（3.23g，91%收率）。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),7.27(d,J=3.9Hz,2H),3.95(s,3H),2.59(s,3H);LCMS(ESI+)m/z186.1(M+H)+。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201380080835.6 基于芳基醚的激酶抑制剂

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201210530034.2 五元唑类杂环化合物及其制备方法、药物组合物和用途