引言：
N-叔丁基-十氢异喹啉-3(S)-甲酰胺作为一种重要的有机化合物，在医药、等领域具有广泛的应用前景。本文将深入探讨该化合物的合成路线，重点关注关键反应步骤和立体选择性控制，
简介：
N-叔丁基-十氢异喹啉-3(S)-甲酰胺(DHIQ)是制备HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦(Nalfinavir)和沙奎那韦(Saquinavir)的重要中间体。1993年Houpis等人发表了以内消旋四氢邻苯二甲酸酐为原料合成DHIQ的方法，但该方法存在反应步骤多、收率低的缺点，此后相继报道的方法多以L-苯丙氨酸为原料，但仍存在毒性大或条件难以控制等不足。
合成：
赵秀雅等人以L-苯丙氨酸为原料制备N-叔丁基-1，2，3，4四-氢异喹啉-3(S)甲-酰胺(TICC)，后者经铑/氧化铝催化加氢制备N-叔丁基-十氢异喹啉-3(S)-甲酰胺(DHIQ)。具体步骤如下：
（1）TICC的合成
往50 mL的三口烧瓶中依次加入1.00 gL-苯丙氨酸(6.05 mmol)、10 mL氢溴酸(400 g/L)、0.275 g多聚甲醛，形成悬浊液。65 ℃下搅拌7 h，然后降温至15 ℃反应3 h，过滤。将滤饼置于盛有5 mL水的烧杯中(40 ℃恒温水浴中)，不断搅拌下加入300 g/L NaOH溶液，使反应液由浑浊变澄清为止，再加入0.20 g硫代硫酸钠还原反应中析出的溴。加入盐酸调节pH至7，过滤，滤饼放入70 ℃烘箱中干燥12 h，得到白色细鳞片状晶体0.98 g(收率92%)，即(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(化合物1)。
将0.98克化合物1（5.57毫摩尔）和10毫升二氧六环加入一个50毫升的四口烧瓶中，进行搅拌并加热回流。然后，缓慢滴加三光气溶液（0.75克固体三光气溶于10毫升二氧六环中），滴加过程持续0.5小时。滴加完毕后，将反应体系加热至100℃，继续反应0.5小时。随后，通过减压去除溶剂，用50毫升甲苯洗涤两次，最后将产物烘干，得到0.92克(S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸的NCA（化合物2），收率为84%。
将0.92克化合物2（4.52毫摩尔）和10毫升甲苯加入50毫升三口烧瓶中，在-50℃下进行氮气保护。剧烈搅拌的同时，缓慢滴加1.8毫升叔丁胺，10分钟内完成添加。保持在-50℃下反应0.5小时，然后在1小时内缓慢升温至25℃，并在25℃下维持反应0.5小时。用等体积的0.1 M盐酸萃取两次，分离出水相。向水相中加入300 g/L的NaOH溶液调节pH至7～8，此时固体会析出。将析出的固体过滤并烘干，然后用正己烷重结晶，得到TICC纯品0.84克（收率80%）。
（2）DHIQ的合成
将0.84 g(3.61 mmol)TICC和醋酸丁酯配成100 g/L的溶液，以铑/氧化铝为催化剂，在氢气压为5 MPa，温度为125 ℃的条件下反应至氢气压不下降为止。
加氢反应完成后，过滤去除固体催化剂颗粒。然后将滤液与等体积的0.1 M盐酸混合，收集盐酸层（下层）。向盐酸层中加入等体积的乙酸乙酯，搅拌均匀后，加入300 g/L的NaOH溶液调节pH至7，分离出乙酸乙酯层。将乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤后在减压下浓缩得到固体。最后，用正己烷对固体进行重结晶，获得纯品DHIQ 0.67克（收率78%），其熔点为115.4～115.5 ℃。
参考：
[1]赵秀雅,李荣梅,马程军,等.N-叔丁基(4aS,8aS)-十氢异喹啉-3(S)-甲酰胺的合成及结构表征[J].华东理工大学学报(自然科学版),2006,(12):1449-1453.DOI:10.14135/j.cnki.1006-3080.2006.12.018.
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