贝美前列素的制备方法是什么? ¹

贝美前列素是一种前列腺素类似物，主要用于降低开角型青光眼患者或者高眼压症患者的眼内压。此外，贝美前列素还能促进睫毛和毛发的生长，有望在男性秃发领域取得疗效。

制备方法

贝美前列素的化学名为(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺。通常的制备方法包括以下步骤：

1. 以苯甲酰Corey内酯为起始物料
2. 经过氧化、Wittig-Horner反应、还原、水解等步骤得到中间体IⅤ
3. 再经过Wittig反应直接得到贝美前列素粗品，或者先经过Wittig反应得到贝美前列酸V，再经过酯化、氨解等步骤得到贝美前列素粗品
4. 最后将粗品纯化得到贝美前列素成品

贝美前列素的合成工艺中包含一步Wittig反应，该反应会生成15β-贝美前列素，成为贝美前列素的主要杂质。该杂质难以通过常规手段有效除去，通常含量达到3-5%。为了得到高纯度的贝美前列素，可以通过对贝美前列素粗品进行衍生和柱层析除去15β-贝美前列素杂质，再通过解离得到高纯度贝美前列素。

具体的纯化步骤如下：

1. 将15g（1eq）叔丁基二甲基贝美前列素溶于150mL四氢呋喃
2. 加入79mL（4eq）1N盐酸溶液，搅拌反应过夜
3. 往反应液中加入100mL饱和食盐水，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有机相
4. 用100mL饱和食盐水洗，20g无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物
5. 加入100mL甲基叔丁基醚打浆2h，过滤，得白色固体贝美前列素7.2g，收率：87.6%

经过HPLC检测，纯度达到99.95%，15β-贝美前列素杂质含量为0.02%。

主要参考资料

[1] 临床实用药物手册

[2] CN201711264254.4一种纯化贝美前列素的方法