本文综述2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶的经典合成方法，旨在为研究人员提供全面的合成策略选择参考。
背景：2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，英文名称为2,6-Di chloro-4-methyl-nicotinonitrile，CAS号为[875-35-4]。它是合成多种黄色和红色偶氮类分散染料、活性染料的重要中间体，也可用于制备抗艾滋病药奈韦拉平。用它合成的分散染料具有良好的光牢度、湿牢度和抗氧化能力，在纺织工业中得到广泛应用。近年来，市场对用2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶合成的分散染料的需求量逐年提高。
1. 氰基乙酰胺法
此法是用乙酰乙酸乙酯或甲酯与氰基乙酰胺在碱性介质中，在催化剂作用下闭环，用酸中和得到 6-羟基-3-氰基-4-甲基-2-吡啶酮(式1)，然后再用三氯氧磷氯化得到2，6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶(式 2)，使用的碱有氢氧化钾、氨、哌啶，所用溶剂有甲醇、乙醇、乙醇胺。使用催化剂有三乙烯二胺、三乙基苄基氯化铵。反应方程式如下:
合成方法:
(1)将氰基乙酰胺、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钾和甲醇加入到四口瓶中，加热回流6小时，冷却到室温，倒入水中，加热到70℃，用盐酸中和，析出沉淀，在室温搅拌16小时，过滤，用水洗涤，干燥，得到6-羟基-3-氰基-4-甲基-2-吡啶酮，收率 65%，熔点312～320℃。
(2)将6-羟基-3-氰基-4-甲基-2-吡啶酮、三氯氧磷加入到高压釜内，加热到180℃，保温5小时，冷却到室温后倒入冰水中，过滤，用水洗涤，干燥，得到2，6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，熔点108～ 109℃，收率94%。
(3)将24 mmol 6-羟基-3-氰基-4-甲基-2-吡啶酮、78 mmol三氯氧磷加入到高压釜内，加热到200 ℃，反应6小时，然后把反应液倒入水中，过滤， 用水洗涤，干燥，得到2，6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶，熔点109℃，收率98%。 用三乙基苄基氯化铵为催化剂，在120℃反应 24小时，收率89%。
该工艺原料易得，原料及中间体性质稳定，操作简单，收率较高，比其他工艺路线成本低，适合工业化生产。
2. 乙酰乙酰胺法
此法是以乙酰乙酰胺和氰基乙酸乙酯为原料，在醇钠溶液中进行闭环反应，生成6-羟基-3-氰基-4- 甲基-2-吡啶酮，同时生成等摩尔的乙醇(式3)，然后再用三氯氧磷或氯化亚砜氯化得到2，6-二氯-3- 氰基-4-甲基吡啶(式2)。反应方程式如下:
3. 氰基硫代乙酰胺法
此法是以β-吗啉基-4-丁烯酸乙酯为原料，与氰基硫代乙酰胺在乙醇溶剂中进行闭环反应，生成6- 氧-4-甲基-3-氰基吡啶-2［1H］硫醇吗啉盐(式4)， 用酸中和，除去吗啉，得到6-氧-4-甲基-3-氰基吡啶-2-硫酮(式5)，加入到醋酸中，用三氧化铬氧化，得到6-羟基-3-氰基-4-甲基-2-吡啶酮(式6)，然后 再用三氯氧磷或氯化亚砜氯化得到2，6-二氯-3-氰基 -4-甲基吡啶(式2)。
4. 氰基乙酰肼法
此法是以氰基乙酰肼为原料，与乙酰乙酸乙酯等摩尔加入到氢氧化钾乙醇溶液中进行闭环反应，生成1-氨基-6-羟基-3-氰基-4-甲基-2-吡啶酮，然后 重氮化水解脱掉氨基，得到6-羟基-3-氰基-4-甲基- 2-吡啶酮，再与三氯氧磷氯化得到目标产物2，6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶(式7)。
参考文献：
[1] 闫士杰,徐胜利,张东砚,等. 2,6-二氯-3-氰基-4-甲基吡啶的合成及应用[J]. 染料与染色,2014,51(3):41-43.
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