度骨化醇的药代动力学及临床应用？ ¹

度骨化醇作为一种重要的治疗药物，其药代动力学特性对于了解其药效和用药安全性至关重要。在本文中，将深入研究度骨化醇的药代动力学参数，探讨其在临床的应用。

简介：继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾脏疾病最常见的并发症之一。度骨化醇是一种选择性维生素D 受体激动剂，在肝脏中代谢，对骨骼和肠道的影响较小。度骨化醇主要作用于甲状旁腺，能够有效地抑制全段甲状旁腺激素（iPTH）的分泌，较小程度增加血钙和血磷浓度。度骨化醇被FDA批准用于降低进行性慢性肾透析的 SHPT患者的iPTH水平。与骨化三醇相比，高钙血症和高磷血症的发生率低，更加安全有效，是骨化三醇和阿法 骨化醇的升级换代产品。

1. 度骨化醇药物代谢动力学

静脉注射或口服后，度骨化醇被肝脏中的CYP27 激活，形成1α，25-（OH）₂D₂（主要代谢物）和1α，24- 羟基维生素D₂（次要代谢物）。度骨化醇的激活不需要肾脏的参与。度骨化醇单次静脉给药5 mg，（8.0± 1.9）h后，1α，25-（OH）₂D₂ 的血中浓度达到峰值。单次口服5 mg度骨化醇胶囊的1α，25-（OH）₂D₂ 的生物利用度是单次静脉给药5 mg度骨化醇注射剂的 42%。8d内1α，25-（OH）₂D₂ 达到稳态血药浓度，每两天口服度骨化醇时，稳态血药浓度在峰值和谷值间以大约2.5倍值波动，1α，25-（OH）₂D₂ 的平均消除半衰期约为（34±14）h。肾病末期患者和健康志愿者口服单剂量的平均消除半衰期是相似的。每48小时口服度骨化醇的剂量从5 mg增加至15 mg，平均稳态血药浓度则由20 pg/mL上升至45 pg/mL。肾病患者在3~ 4 h的血液透析后，血浆中1α，25-（OH）₂D₂ 的浓度增加（39±7）%，血液透析引起1α，25-（OH）₂D₂ 平均浓度暂时升高，可能是容积收缩的缘故。血液透析构成中， 1α，25-（OH）₂D₂不会从血液中转移。

2. 度骨化醇的临床应用

2.1 大鼠高盐饮食诱发的心肌肥厚及心功能不全

Choi等研究了度骨化醇在预防大鼠心肌肥厚中的作用。雄性DSS大鼠在6周龄时开始连续6周喂食高盐饮食。在高盐饮食的前3d开始，每周3次 （周一、周三、周五），连续6周给大鼠腹腔注射度骨化醇150 ng。病理及超声心动图结果表明，与高盐饮食大鼠对照组相比，高盐饮食大鼠给药度骨化醇后，心肌肥厚显著减少，心脏功能改善。此外，度骨化醇治疗后，血浆脑钠肽（BNP）水平和组织心房利钠因子（ANF） mRNA水平显著下降。度骨化醇也能显著降低蛋白激酶C-α（PKC-α）水平，表明蛋白激酶C介导的心肌肥大与维生素D缺乏症相关。可见，度骨化醇可以降低大鼠高盐饮食诱发的心肌肥厚及心功能不全。

2.2 继发性甲状旁腺功能亢进症

Dheerendra等对口服度骨化醇治疗4期CKD患 者的继发性甲状旁腺功能亢进的安全性和有效性进行了评价。35例4期CKD患者的基线iPTH>150 pg/mL， 并且在前8周内没有服用任何维生素D类似物。之后18周内口服度骨化醇。初始剂量1.5μg/d，如果 iPTH没有降低至少30%，则按每天1μg逐步增加剂量。 如果出现低iPTH（<70 pg/mL），高钙血症（>10.7 mg/dL）， 或者严重的高磷血症（>8.0 mg/dL），则停止服用度骨化醇，当这些异常症状消失后，再以低剂量重新开始。 乙酸钙是唯一使用的磷酸盐结合剂。平均iPTH从 （381.7±31.3）pg/m L降低至（237.9±25.7）pg/mL（P<0.001）， 降低了（35.4±4.4）%。分别有83%和72%的患者，iPTH 水平降低30%和50%。平均血浆钙、磷和钙-磷复合物水平与相应的基线值没有显著差异。分别有4l、2、9 例患者有高钙血症、严重的高磷血症和高CaxP（>55）。 他们中的大多数在试验中都是重新以低剂量再次治疗。研究中总结说，度骨化醇能有效控制4期CKD患者的继发性甲状旁腺功能亢进，并且高钙血症、高磷 血症发病率也处于可接受风险范围内。

2.3 慢性肾病

度骨化醇注射液的安全性和有效性通过两项开放标签、无对照、多中心的临床试验（试验C和试验D） 来评价。共计70例在CKD 5期血透的慢性肾炎患者。这 70例患者在经过8周的平衡期后，均接受12周的度骨化醇注射液治疗。度骨化醇注射液的初始剂量为每次透析（3次/周）结束后给药4 mg，每周12 mg。调整度骨化醇注射液的剂量使得iPTH的水平达到150~ 300 pg/mL的目标范围。如果iPTH水平保持在300 pg/mL 之上，并且比基线水平高50%，那么治疗8周后，每次透析后剂量增加2 mg。每周的最大剂量不超过18 mg。 当试验过程的任何时候iPTH低于150 pg/mL，立即停用度骨化醇注射液，并在下周以一个更低的剂量重新开始给药。结果显示，70例接受度骨化醇注射液治疗的 患者中有52例患者的iPTH低于300 pg/mL，有41例患者至少有3次检查时，血浆iPTH水平≤300 pg/mL， 有36例患者至少有1次检查时，血浆iPTH水平≤150 pg/mL。试验C的平均周剂量范围为8.9~12.5 mg，试 验D的平均周剂量范围为9.1~11.6 mg。两项试验中， 在8周平衡期（对照）中未服用任何维生素D衍生物， 患者的iPTH水平逐渐地，显著地增加了62.9%。与此相反，在12周开放标签的治疗期中，经过度骨化醇注射液治疗的70例患者中，有超过92%的患者的平均 iPTH水平有临床的显著降低。

参考文献：

[1]杨晓宇. 度骨化醇的新化学合成工艺研究[D].北京协和医学院,2020.DOI:10.27648/d.cnki.gzxhu.2020.000571.

[2]杨晓宇,张国宁,王菊仙.度骨化醇合成工艺的改进[J].中国新药杂志,2019,28(11):1385-1390.

[3]缪叶佳,吴建国.度骨化醇临床应用进展[J].中国医药导报,2015,12(02):164-168.