如何制备4-氰基吡啶 N-氧化物并应用于托匹司他的合成? ¹

4-氰基吡啶 N-氧化物是制备托匹司他的中间体，它是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂。托匹司他是由日本富士药品株式会社和三和化学研究所共同研发的药物，于2013年获得批准上市。

制备方法

在制备4-氰基吡啶 N-氧化物的过程中，首先将1g钨粉加入10ml质量百分比30％双氧水中，然后在40-50℃条件下反应20分钟。接着，依次加入100ml甲醇、20g 4-氰基吡啶和20ml质量百分比30％双氧水，升温到60-65℃，反应6小时。反应完成后，待温度冷却至25摄氏度，继续搅拌1小时，然后进行抽滤和干燥，最终得到20.5g白色晶体。该方法的收率为89.1％，HPLC纯度为99.8％。

应用

4-氰基吡啶 N-氧化物在托匹司他的合成过程中起到重要作用。具体步骤如下：

步骤一：将甲醇钠加入4-氰基吡啶 N-氧化物中反应，然后加入氯化铵，生成中间体2。

步骤二：在溴化亚铜催化剂、碳酸钠和DMF溶剂存在下，中间体2和4-氰基吡啶发生环反应，生成中间体3。

步骤三：将三甲基氰硅烷和中间体3在N,N-二甲基乙酰胺溶液(DMAC)中反应，然后加入N，N-二甲基甲酰氯反应，最终得到托匹司他。

主要参考资料

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710533127.3 一种托匹司他合成方法