如何制备7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶? ¹

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶是一种有机中间体，可以通过以下步骤制备。

制备步骤

首先，在甲苯中混合乙酸乙酯、甲酸乙酯和乙醇钠，搅拌过夜。然后，将反应混合物真空浓缩，去除溶剂。接下来，将残余物悬浮在乙醇中，逐步加入1H-吡唑-5-胺。在回流条件下搅拌5小时，然后在真空中浓缩。将残余物悬浮在冰水中，使用浓盐酸中和，调节pH至1。通过过滤和真空干燥，得到吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇。

将吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-醇与磷酰氯和N,N-二甲基苯胺反应，回流过夜。冷却至室温后，去除磷酰氯。将残余物与冰水反应，使用饱和的NaHCO3溶液中和，调节pH至8-9。在室温下搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯进行萃取。通过干燥和过滤，浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱纯化，得到7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶。

应用领域

7-氯吡唑并[1,5-A]嘧啶可用于制备具有特定结构的HPK1抑制剂。

HPK1，又称MAP4K1，是丝氨酸/苏氨酸激酶家族的成员之一。它可以与多个接头蛋白相互作用，如SLP-76家族、CARD11、HIS、HIP-55、GRB2家族、LAT、CRK家族等，从而对TCR通路进行负向调节。与HPK1相反，MAP4K3（GLK激酶）可以促进TCR通路的激活。因此，我们需要筛选出对GLK具有选择性的HPK1抑制剂。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201180064613.6 杂环化合物及其用途

[2] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021