如何制备(1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐? ¹

这篇文章介绍了一种制备(1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的方法。该化合物是一种S构型氮杂环，是特拉匹韦的中间体，具有重要的药物应用价值。S构型氮杂环是立体化学中常见的化合物，也是许多药物的重要中间体，因此引起了广泛的关注。

制备方法

步骤一:

首先将131kg的K2CO3溶解在125kg的水中，然后加入25kg的化合物SM和125kg的正庚烷，搅拌1小时。将温度降至0-15℃，并保持在0-15℃范围内。缓慢滴加326kg的B℃2O到反应体系中，滴加完毕后，在0-15℃下保温搅拌3小时，反应结束后，通过浓缩得到化合物A。

步骤二/步骤三:

将70kg的化合物A、98kg的N配体和400kg的甲基叔丁基醚加入反应釜中，将体系降温至-80~-70℃，缓慢滴加312kg的1.2mol/L的仲丁基锂溶液，滴加完毕后保温搅拌3小时。然后通入35kg的CO2，继续保温搅拌1小时。反应结束后，将体系加热至0-10℃，得到化合物B（收率：90%，S:R=75:25）。加入450kg的水，分液，将水相用3NHCl调节至pH=3.0-3.5，然后用甲基叔丁基醚萃取，浓缩后加入90kg的甲苯，将体系升温至30-40℃，加入50kg的手性化合物H，回流3小时，缓慢降温至10-20℃并保温搅拌2-3小时。离心即得到化合物C（两步收率：50%，ee=100%）。

步骤四/步骤五：

将100kg的化合物C加入到200kg的MTBE中，加入400kg的0.5N盐酸溶液，在0-15℃下搅拌0.5小时，分液，用水洗涤有机相，然后加入84kg的叔丁醇和5.7kg的DMAP，滴加B℃2O，搅拌5小时，反应结束后，用硫酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤反应液，加入71.6kg的叔丁醇和57kg的甲磺酸，搅拌11小时，反应结束后，加入400kg的30%碳酸钾溶液，搅拌0.5小时，分液，将有机相浓缩至无溶剂馏出，然后加入250kg的乙酸乙酯和63.2kg的甲醇，控制体系温度在0-10℃，滴加25kg草酸的240kg甲基叔丁基醚溶液。滴加完毕后，保温搅拌7-8小时。离心，用适量的乙酸乙酯淋洗滤饼。在35-45℃下减压干燥16-17小时或直到重量不再变化，即可得到化合物E（(1S,3AR,6AS)-八氢环戊烷并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐）。

参考文献

[1] [中国发明] CN201510519658.8 (1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的制备方法