如何制备反式－1，2－环己基二甲酸? ¹

背景及概述

反式－1，2－环己二甲酸(1)是合成鲁拉西酮(lurasidone)的重要中间体，也被用于治疗骨关节炎和慢性疼痛。本文简述了制备反式－1，2－环己基二甲酸的工艺。

制备

本文采用邻苯二甲酸酐为原料，经催化加氢、拆分、酸化制得反式－1，2－环己基二甲酸，所得产品光学纯度(ee值)99．8%，总收率40%。制备路线如下：

图1 反-1,2-环己烷二甲酸的合成路线图

实验操作：

1，2－环己二甲酸(2)

邻苯二甲酸酐(148g，1mol)加入到氢化釜中，加入TBC溶剂以及适量改性催化剂，将氢化釜密闭，氢气置换3次，充入2MPa氢气，升温至110℃，保持反应10h，反应完毕，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液脱溶，加入适量异丙醇以及少量活性炭，加热至回流30min，趁热过滤，滤液冷却析出白色结晶，过滤，干燥，得1，2－环己二甲酸169g，熔点:216～217℃，收率98%。

反式－1，2－环己二甲酸(1)

取乙腈800g加入Ｒ(+)－a－苯乙胺125g(1．03mol)，搅拌下加入169g(0．98mol)化合物(2)，加热升温至60℃，搅拌30min，冷却40℃搅拌2h，室温充分析晶0．5h，过滤，漂洗，干燥得固体158g，收率:55%。所得固体重结晶，干燥，得124g反式－1，2－环己二甲酸苯乙胺盐，收率:43%，熔点:178～180℃。将反式－1，2－环己二甲酸苯乙胺盐慢慢加入到5mol/L盐酸中，搅拌1h，加入适量丙二醇甲醚萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，脱溶，得白色固体，加入适量溶剂，搅拌升温至45℃，搅拌15min，冷却、过滤，干燥，得白色固体69g，收率95%，熔点:184～185℃，比旋光度=－18．2°，光学纯度(ee):99．8%，拆分酸化收率:40%，总收率:40%。

结论

反式－1，2－环己基二甲酸是合成鲁拉西酮的重要中间体，本文以邻苯二甲酸酐为原料，经还原、拆分、酸化制得反式－1，2－环己基二甲酸，光学纯度(ee值)99%，总收率40%，满足工艺要求。此工艺操作简单易行、反应条件温和、污染少、成本低、质量高。

参考文献

Justus Liebigs Annalen der Chemie, , vol. 258, p. 217