如何制备3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯? ¹

3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯是一种有机中间体，可以通过草酸二乙酯和苯乙酮的反应制备。

制备方法

方法一

将金属钠(383mg, 16.7mmol)分批加入15mL无水乙醇中，室温搅拌至溶解后加入草酸二乙酯(1.28g，8.75mmol)。将苯乙酮(1g, 8.33mmol)溶于15mL无水乙醇中，然后在冰浴下滴加到新制的乙醇钠溶液中。滴加完毕后恢复至室温，搅拌6小时后加入15％稀盐酸(15mL)进行酸化。随后进行旋转蒸发除去大部分乙醇，加入10mL水稀释，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，然后用无水硫酸钠干燥。将溶有产品的乙酸乙酯直接旋干，得到3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯的粗品。

方法二

在0℃下向甲苯(100mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％，4.2g，105.5mmol)和碳酸二乙酯(8.9g，75.37mmol)，并在室温下搅拌2小时。然后在110℃下向该溶液中添加化合物a(10g，50.25mmol)，并在110℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进展。完成后，将反应混合物冷却至室温，用1NHCl稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗化合物。然后通过柱色谱法纯化，得到化合物3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5g，37％)。

方法三

在0℃下向甲苯(1.2L)中的溶液中加入NaH(80g, 60%矿物油分散液，2mol)和碳酸二乙酯(295g, 2.50mol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物逐滴加入在回流下的化合物15-1(99g, 0.50mol)在甲苯(400mL)中的溶液。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温并相继加入HOAc(140mL)和HCl水溶液(2M, 864mL)。用EtOAc萃取所得混合物(400mL x3)，然后将合并的有机萃取液用水(500mL x4)和盐水(200mL x2)洗涤并用无水Na2SO4干燥。除去溶剂并真空干燥残余物，得到化合物3-(4-溴苯基)-3-氧代丙酸乙酯(122g, 90%收率)，为油状物。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811233361.5 一种N－羟基－5－取代－1H－吡唑－3－甲酰胺化合物及其制备方法和用途

[2] [中国发明] CN201480058803.0 肝脏X受体(LXR)调节剂

[3] [中国发明,中国发明授权] CN201180061899.2 丙型肝炎病毒抑制剂