奥美拉唑是一种用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡的药物，由瑞典Astra公司在80年代后期研发并于1992年获得65个国家的批准使用。该药物的销售额在1994年达到22.3亿美元。其中，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐是奥美拉唑药物的一个重要中间体，具有广阔的市场前景。
本文介绍了2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备方法。该方法以2,3,5-三甲基吡啶为原料，经过氧化、硝化、甲氧基取代、酰化、水解、卤代和成盐等一系列反应步骤，最终得到2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。该方法通过降低副产物生成、提高转化率，保障了产品质量，并避免了使用高风险或危险化学品作为催化剂或试剂，有利于工艺安全、产品质量安全和人员人身安全，同时也将对环境污染降到最低。
图1 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成反应式
按(2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶:二氯甲烷＝1g:1.9ml)的比例准确称量2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶250g和二氯甲烷480ml，置于三颈反应瓶中，开启搅拌并进行冰浴。然后按(2-羟甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶:氯化亚砜＝1g:0.9ml)的比例准确取氯化亚砜225ml，在搅拌状态下滴加到上述溶液中，待氯化亚砜滴加完全后，撤去冰浴，恢复室温反应1.5小时。反应结束后，通过减压浓缩回收二氯甲烷，向浓缩物中加入丙酮，充分搅拌至浆状，然后进行减压过滤，滤出物经丙酮重结晶和洗涤后干燥，最终得到2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，产率为230g，含量为99.7%，总收率为76.4%。
[1] CN 114044752 A
1
