什么是培美曲塞二钠水合物？ ¹

培美曲塞二钠水合物是一种广泛应用于癌症治疗的药物，其作为一种抗代谢药物，通过抑制细胞分裂来干扰癌细胞的生长。它的化学性质和药理机制使其在肿瘤治疗中扮演了重要的角色。

简介：什么是培美曲塞二钠水合物？

培美曲塞二钠水合物，化学名为 N-[4-[2-(2-amino-4,7dihydro-4-0x0-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]-L-Glutamic aciddisodium salt,2.5 Hydrate(N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰]-工-谷氨酸二钠盐 2.5 水合物)。其结构如下图：

培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)于2004年2月获美国FDA批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)患者的治疗，培美曲塞是第一个获得FDA批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。2004年8月其作为非小细胞性肺癌的二线治疗药物获得FDA批准。本品于2004年进入中国临床，2005年该药在中国上市，批准的适应证为MPM。

1. 培美曲塞二钠水合物有何用途？

1.1 相关研究

（1）培美曲塞二钠为抗代谢抗肿瘤药物，为胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和苷氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)抑制剂，最先由美国印第安纳州EHLilly(礼莱)公司研制，商品名 Alimta。

（2）2004年2月被美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，与顺铂联合用于恶性胸膜间皮瘤一线治疗。

（3）2004年6月在欧洲获准用于间皮瘤和非小细胞肺癌双重适应证。

（4）2004年8月，又获FDA批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗。

1.2 应用

（1）用于NSCLC 二线治疗

2004年8月19日，礼莱公司宣布，FDA批准抗癌药物培美曲塞二钠作为局部晚期或者转移性NSCLC的二线用药。培美曲塞二钠作为NSCLC化疗二线用药，采用单药，理由是有效而且毒性较低。

培美曲塞二钠在多种细胞株中展现了显著的疗效，包括CCRF2CEM白血病细胞、GC3PC1结肠癌细胞和HCF8回盲肠癌细胞。此外，该药物对高表达胸苷酸合成酶（TS）的MCFTDX和H630RIO细胞株也具有治疗效果，这表明其可能对5-FU和雷替曲塞耐药的肿瘤具有潜在的治疗优势。Teicher等人的研究表明，培美曲塞二钠与5-FU联合使用时具有协同效应，联合方案在抗癌效果上优于5-FU与MTX的组合。同样，培美曲塞二钠与吉西他滨、铂类药物、长春瑞滨、紫杉醇或CTX联合使用时也表现出相加或协同作用；此外，在分次放疗前使用培美曲塞二钠可使疗效提升2到3倍。

（2）用于恶性胸膜间皮瘤(MPM)的一线治疗

在随机临床试验中，培美曲塞二钠的疗效得到了确认。该试验比较了联合使用培美曲塞二钠与顺铂的治疗组和单独使用顺铂的治疗组的效果。结果表明，联合用药组的中位生存期为12.1个月，而单独顺铂组的中位生存期为9.3个月，两者之间的统计差异显著。这是首次有药物证实可以显著延长恶性胸膜间皮瘤患者的生存期，从而推动FDA加快了培美曲塞二钠的临床批准及上市进程。Wang等人的研究发现，在人恶性间皮瘤细胞系中存在一种特异性高亲和力的载体，这一发现可能有助于解释培美曲塞二钠在恶性胸膜间皮瘤治疗中的作用机制。

培美曲塞二钠必须与维生素B12及叶酸补充剂一起给药，以降低副作用的发生率和严重程度。

2. 培美曲塞二钠水合物如何发挥作用？

培美曲塞二钠是一种新型的吡咯并嘧啶结构的抑制叶酸代谢的新型特效药物，是能同时抑制胸腺脱氧核苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶(GARFT)的多靶点的叶酸抑制剂。通过干扰叶酸依赖的代谢途径从本质上抑制细胞复制，发挥其抗肿瘤活性。培美曲塞二钠通过还原的叶酸运载体(RFC)和叶酸运载膜蛋白(FPB)运输系统被带入细胞内。一旦进入细胞中，培美曲塞二钠很快被叶酸聚谷氨酸化合成酶(FPGS)催化形成聚谷氨酸物。未聚谷氨酸化和聚谷氨酸化的培美曲塞二钠均可作为竞争性抑制剂，影响多种叶酸依赖性酶的活性，包括核苷酸生物合成过程中几种关键酶。这种作用方式类似于氨甲蝶呤对胸苷酸合成酶（TS）和二氢叶酸还原酶（DHFR）的抑制效果。培美曲塞二钠及其聚谷氨酸衍生物与多种叶酸合成相关酶竞争结合，这些酶在胸苷酸和嘌呤核苷酸的生物合成中扮演重要角色。由于培美曲塞二钠对多个靶点的抑制作用，其抗肿瘤活性增强，并且耐药性发生的可能性较低。

3. 优点

培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂，其主要优点有：(1)该药能作用于多个靶点，降低了耐药发生的可能性；(2)在作用叶酸代谢途径抑制DNA合成的过程中，被抑制的多个靶点之间可能具有相加甚至协同的作用；(3)不同肿瘤细胞间不同的叶酸代谢酶活性存在较大的差异，会影响抗叶酸药物的疗效，而多靶点药物受到的这一类影响比单靶点药物小。根据培美曲塞独特的作用机制以及其在扩大适应证两方面所取得的临床研究结果，本品在抗肿瘤领域有巨大的应用潜力，在肿瘤的治疗应用方面具有广阔的前景。

4. 培美曲塞二钠半五水合物的副作用和注意事项

培美曲塞二钠的常见副作用是血液毒性，以中性粒细胞减少为著，常为剂量限制性毒性。另外，低白血球数、恶心、呕吐、疲乏、出疹和腹泻也为多发的不良反应，其他不良反应还有肝肾功能异常、呕吐、便秘、胸痛等。这些症状可能是由该药物引起的骨髓抑制造成的感染的症兆。

5. 警告

虽然培美曲塞二钠水合物在癌症治疗中具有显著的疗效，但其使用必须根据个体的具体情况来决定。患者在使用此药物时，应始终咨询医生，以确保其用药方案安全有效，并根据医生的指导调整剂量和治疗方案。专业的医疗建议能帮助最大限度地发挥药物的治疗效果，同时减少潜在的副作用。

参考：
[1]李燕艳.培美曲塞二钠的质量研究[D].南京工业大学,2006.

[2]贵州联科中贝制药科技有限公司. 一种培美曲塞二钠水合物的制备方法:CN202010373593.1[P]. 2020-06-26.

[3]https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001782

[4]https://baike.baidu.com/item/%E5%9F%B9%E7%BE%8E%E6%9B%B2%E5%A1%9E%E4%BA%8C%E9%92%A0