引言：
鲁玛卡托（Lumacaftor）是一种用于治疗囊性纤维化的药物，通常与另一种药物ivacaftor联合使用。它的作用是帮助改善囊性纤维化患者中一种特定突变的CFTR蛋白的功能，从而改善肺功能和生活质量。
简介：什么是 Lumacaftor？
鲁玛卡托（Lumacaftor, LUM）是一种临床上被批准用于治疗囊性纤维化（囊性纤维化跨膜转导调节因子CFTR成熟转运障碍导致）的药物化学伴侣，它能够促进突变的ΔF508-CFTR的细胞内转运，增加肺泡上皮细胞的氯离子通道，改善临床症状。近年来，LUM被证实在人诱导多功能干细胞分化的心肌细胞（human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes, hiPSC-CMs）中 纠正了代表转运障碍的 Ⅱ 类突变hERG/A561V、hERG/IVS9-28A/G，而对于 S428X、 R366X的 Ⅰ类突变无法产生效应，表明LUM起蛋白构象调节剂的作用。研究表明，LUM作用后增加了hERG突变蛋白的成熟转运及膜定位，恢复了E-4031敏感电流（IKr电流），缩短了场电位时程（cFPD），纠正异常的钙瞬变从而逆转了LQT2-hiPSC-CMs的异常细胞表型，表现出比β受体阻滞剂更好的预防心律失常效果。
1. Lumacaftor 结构
Lumacaftor，3-(6-{[1-(2,2-二氟苯并[1,3]二氧代-5-基)-环丙烷羰基]-氨基}-3-甲基-吡啶-2-基)苯甲酸，具有以下结构，可用于治疗或减轻多种囊性纤维化跨膜电导调节的严重程度。
Lumacaftor具有复杂的分子结构，其主要特征包括一个带有芳香环和酰胺、氟等官能团的中心核心。这些结构特征可能对其与CFTR蛋白的相互作用起到关键作用，尽管其具体的结合位点仍在科学研究中进一步探讨中。
2. lumacaftor 合成
2.1 L-（2-2-二氟-苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-基）-环丙烷羧酸酰胺的制备
将10 g l-（2-2-二氟-苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-基）-环丙烷羧酸、50 ml甲苯和0.1 ml二甲基甲酰胺（DMF）的混合物搅拌15分钟。向反应混合物中加入6.4克氯化亚砜，然后将反应混合物加热至60-65℃并保持2-3小时。反应完成后，在真空下将溶剂完全蒸出。加入甲苯（15ml）并在真空下完全蒸出。向残留物中，在室温下加入25ml甲苯。向反应物质中，在10-15℃下缓慢加入氨水溶液（40mL），并在25-30℃下保持2小时。 反应完成后，向反应混合物中加入20ml水，然后将反应混合物搅拌 15 分钟分离各层，用40ml甲苯提取水层。将合并的甲苯层用水洗涤。将剩余的溶剂在50-55℃的真空下完全除去。 将所得残留物用丙酮和己烷混合物（10mL）研磨1小时。将得到的固体过滤并用己烷（5ml）洗涤。将湿物料在真空下干燥，得到l-（2-2-二氟-苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-基）-环丙烷羧酸酰胺（6.0 g，60.3%产率）。
2.2 3-（6-氯-3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯的制备
（1）3（3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯的制备
将10克2-溴-3-甲基吡啶溶于120毫升甲苯中。加入38.5g碳酸钾，然后加入35ml水，将混合物在N2 atm下加热至65℃1小时。加入13.55 g（叔丁氧羰基）苯硼酸和0.72 g Pd（dppf）Cl2。将反应混合物加热至80℃。 反应完成后，冷却反应物质，加入35ml水并搅拌15分钟。这些层是分开的。将有机层用35ml水洗涤并提取 用230毫升10%甲烷磺酸。将水层用50%NaOH碱化，并用100ml乙酸乙酯萃取。将有机层在真空下浓缩，得到13 g粗叔丁基-3（3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸酯（收率为83.3%）。
（2）2-（3-（叔丁氧羰基）苯基）-3-甲基吡啶-l-氧化物的制备
将13g叔丁基-3（3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸酯溶于80ml乙酸乙酯中，然后加入4ml水和15g过氧化脲氢。分批加入22 g邻苯二甲酸酐，反应温度保持在45℃以下。 将反应混合物加热至45℃并搅拌4小时。反应完成后，将反应物质冷却至室温。缓慢加入100ml 10%亚硫酸钠溶液，并将反应混合物搅拌30分钟。分离各层，用100 ml 10%碳酸钠和100 ml 10%氯化钠溶液洗涤有机层。然后将有机相过滤并在真空下浓缩，得到2-（3-（叔丁氧羰基）苯基）-3-甲基吡啶-1-氧化物（13克，94.8%）。
（3）3-（6-氯-3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯的制备
将10g2-（3-（叔丁氧羰基）苯基）-3-甲基吡啶-l-氧化物溶于50ml二氯甲烷中，加入8.8g三乙胺（TEA）。向反应质量中加入13.6ml氧氯化磷溶液，在20ml二氯甲烷中，在0-5℃下缓慢加入。 将反应物质在室温下搅拌2-3小时。反应完成后，加入冷冻水，将反应物质搅拌10 min。将各层分离，用二氯甲烷提取水层。将有机层用水洗涤。将有机层减压浓缩，并使用10%乙酸乙酯的己烷溶液通过柱层析纯化，得到3-（6-氯-3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸叔丁酯（6 g，56.6%产率）。
2.3 3-（6-（l-（2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙烷甲酰胺基）-3-甲基吡啶-2-基）-叔丁基苯甲酸酯的制备
将9.6 g l-（2-2-二氟-苯并[l，3]二氧杂环戊烯-5-基）-环丙烷羧酸酰胺、400 mg醋酸钯、2 g BINAP[（±）-2,2'-双（二苯基膦）-l，l'-联萘]和5 g叔丁醇钠在100 ml甲苯中的混合物搅拌10 min。向反应混合物中，在室温下缓慢加入叔丁基-3-（6-氯-3-甲基吡啶-2-基）苯甲酸酯溶液（10克在50毫升甲苯中）。将反应混合物加热回流15小时。反应完成后，将反应物质冷却至室温，并通过Hyflo过滤。滤液用水洗涤，在真空下完全蒸出甲苯，得到16克粗品3-（6-（1-（2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙烷甲酰胺基）-3-甲基吡啶-2-基）-叔丁基苯甲酸酯（95.8%产率）。
2.4 Lumacaftor的制备
将16 g的3-（6-（l-（2,2-二氟苯并[d][l，3]二氧杂环戊烯-5-基）环丙烷甲酰胺基）-3-甲基吡啶-2-基）-叔丁基苯甲酸酯在48ml甲酸中的溶液加热至75-80℃并维持8小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中缓慢加入100ml水，加热至50℃并搅拌2小时。将反应混合物进一步加热至75-80℃并搅拌2小时。将反应物质冷却到房间 温度，将产品过滤并用水洗涤。将湿材料在60℃的真空烘箱中干燥以获得lumacaftor。（12.g，85%产率）
3. lumacaftor 是一种增效剂吗？
Lumacaftor-ivacaftor是两种小分子疗法的组合，在细胞水平上靶向囊性纤维化（CF）的基本缺陷。它是一种精准医学，其效果对具有两个p.Phe508del基因突变拷贝的个体具有特异性。该药物组合通过恢复细胞表面膜中的功能性 CF 跨膜传导调节剂 （CFTR） 蛋白起作用，是第一个获得纯合 p.Phe508del 基因型许可的 CFTR 调节剂。该药物是CFTR校正剂和增强剂的组合。Lumacaftor 是校正剂，通过增加 CFTR 蛋白向外细胞膜的运输来起作用。Ivacaftor，增强剂，通过打开本来会失调的氯化物通道来发挥作用。体内lumacaftor-ivacaftor将气道，汗管和肠道中的Phe508del-CFTR活性提高到正常CFTR功能的约10-20%，与成人相比，儿童的汗液氯化物水平降低更大。它的使用导致肺功能的适度改善和随后下降的速度降低。也许更重要的是，那些接受治疗的人报告说，他们的幸福感水平提高了，他们的呼吸系统恶化率得到了显着改善。
参考：
[1]郑泽群.鲁玛卡托通过上调热休克蛋白促进hERG/A561V突变蛋白转运的作用机制研究[D].宁波大学,2022.DOI:10.27256/d.cnki.gnbou.2022.001361.
[2]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6650604/
[3]WO2017017696A1
[4]https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/
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