引言：
合成盐酸伊立替康三水合物是一项关键的化学挑战，具有重要的药物研发和应用意义。
简介：
化疗是控制癌症发展、延长患者生命的重要治疗方法。开普拓(CPT-11)近年来广泛应用于胃肠道肿瘤的治疗,其活性成分是盐酸伊立替康三水合物,能特异性抑制DNA拓扑异构酶工Ⅰ。
盐酸伊立康唑是治疗结直肠癌的首选药物，与伊立替康相比，其抗肿瘤活性更强，神经毒性更低。即使对氟尿嘧啶耐药患者，它仍然有效。盐酸伊立替康最初是由日本Daiichi Seiyaku公司和Yakult Honsha公司以喜树碱为原料研制开发的，其于1994年在日本首次上市，之后在全球100多个国家上市。临床上使用的是盐酸伊立替康的三水合物，其分子式为C33H38N4O6·HCl·3(H2O)，其CAS登录号：136572-09-3，为淡黄色或黄色结晶粉末，其结构式如下：
合成：
龚喜等人报道了一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法。该方法先制备游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯，再与7-乙基-10-羟基喜树碱在酰胺和4-二甲氨基吡啶或其盐、或其类似物的存在下发生缩合反应，最后成盐得到终产物。本发明方法避免了使用恶臭、易变色的吡啶参与缩合反应，减少了副反应，避免了因柱层析纯化产品致使周期增加、溶剂量大等缺点，提高了产品的纯度与收率，同时改善了产品的色泽，易于实现规模化生产。具体步骤如下：
（1）4-哌啶基哌啶甲酰氯的制备
将0.33当量的三光气按照每克三光气加入5mL的量加入二氯甲烷得到三光气的二氯甲烷溶液；将1.0当量的4-哌啶基哌啶作为溶质，按照每克4-哌啶基哌啶加入3mL的量加入二氯甲烷配制成4-哌啶基哌啶的二氯甲烷溶液，并在30℃下滴加入前述三光气的二氯甲烷溶液中，30℃下搅拌25h；将反应液减压浓缩至固状，按照每1 mmol 4-哌啶基哌啶加入0.8 mL的量加入二氯甲烷，以及3.0当量的无机碱碳酸钠，50℃下搅拌1 h，抽滤，滤液减压浓缩至固状，即得到游离的4-哌啶基哌啶甲酰氯，收率96.7%，GC：99.8%。
（2）伊立替康的制备
于反应瓶中加入1.0当量7-乙基-10-羟基喜树碱、0.7当量乙酰胺、0.3当量的4-二甲氨基吡啶、1.0当量的三乙胺，并按照每1 mmol 7-乙基-10-羟基喜树碱添加5 mL的量加入二氯甲烷，在35℃下滴加浓度是1.0 mmol/mL 的4-哌啶基哌啶甲酰氯的二氯甲烷溶液，使得4-哌啶基哌啶甲酰氯的加入量为1.0当量；加毕，在40℃下搅拌10 h，将反应液减压浓缩至干，加入用于产物重结晶的正己烷，35℃搅拌3 h，抽滤即得伊立替康。收率98.0%，HPLC纯度99.8%，单杂＜0.1%（峰面积归一化法）。
（3）盐酸伊立替康三水合物的制备
在反应瓶中加入伊立康唑，30℃下加水溶解，每克伊立康唑加15mL，向此溶液中按每克伊立康唑加0.2mL浓盐酸，搅拌至溶解。按每克伊立康唑加0.2g活性炭，搅拌1.5小时，真空过滤。将滤液加热至75℃，按每克伊立康唑加0.2mL浓盐酸，搅拌10分钟，0℃下静置20小时，过滤，干燥，得产品，收率为99.0％，HPLC纯度为99.9％，单个杂质<0.1％（峰面积归一化法）。
参考：
[1] 江苏红豆杉生物科技有限公司. 一种制备盐酸伊立替康三水合物纯品的方法. 2012-08-22.
[2] 杭州华东医药集团新药研究院有限公司,杭州中美华东制药有限公司. 一种高品质盐酸伊立替康三水合物晶型的制备方法. 2016-06-29.
[3] 邱珍珠,陆惠琴. 预见性护理在开普拓化疗相关性腹泻中的应用[J]. 实用临床医药杂志,2009,5(8):17-18. DOI:10.3969/j.issn.1672-2353.2009.08.010.
1
