引言：
了解多西他赛的作用机制有助于深入理解其在治疗恶性肿瘤中的效果和应用价值。
简介：
多西他赛可作为单药用于治疗化疗失败后的局部晚期或转移性乳腺癌；与阿霉素和环磷酰胺联合用于可手术淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗。它还可作为单药用于治疗铂类疗法失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)；与顺铂联合用于治疗无法切除的、局部晚期或转移性未经治疗的 NSCLC。多西他赛可与泼尼松联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。多西他赛还可与顺铂和氟尿嘧啶联合用于治疗未经治疗的晚期胃腺癌（包括胃食管连接部），与顺铂和氟尿嘧啶联合用于诱导治疗局部晚期头颈部鳞状细胞癌 (SCCHN)。
多西紫杉醇的效果良好，是一种有效的化疗药物，可用于辅助治疗、新辅助治疗和转移性治疗。它的广泛使用促进了许多发达国家乳腺癌特异性生存率的提高。尽管该药物可引起多种毒性，但大多数都可以通过支持治疗和停止化疗药物来治疗。
1. 多西紫杉醇的药理作用
多西他赛的药理作用有哪些？多西他赛是一种紫杉醇类抗肿瘤药物。它促进微管蛋白二聚体的微管组装，并通过防止解聚来稳定微管。这种稳定性导致抑制微管网络的正常动态重组，而微管网络的正常动态重组对于重要的间期和有丝分裂细胞功能至关重要。此外，多西他赛会在整个细胞周期中诱导微管的异常排列或“束”，并在有丝分裂期间诱导微管的多个星体。
使用多西他赛可能会导致乳腺癌和非小细胞肺癌患者的治疗相关死亡、肝功能损害、血液学影响、小肠结肠炎和中性粒细胞减少性结肠炎、超敏反应、液体潴留、第二原发性恶性肿瘤、皮肤反应、神经系统反应、眼部疾病、乏力、胚胎-胎儿毒性和肿瘤溶解综合征。
2. 多西紫杉醇的作用机制
（1）分子靶点
多西紫杉醇以高亲和力可逆地与微管结合，在微管中每摩尔微管蛋白的最大化学计量为 1 摩尔多西他赛。这种结合稳定了微管，并防止钙离子解聚、温度降低和稀释，优先在微管的正端。已发现多西紫杉醇在卵巢腺癌细胞中的积累浓度高于肾癌细胞，这可能有助于多西紫杉醇更有效地治疗卵巢癌。它还被发现导致癌蛋白 bcl-2 的磷酸化，其癌蛋白形式是细胞凋亡阻断。
（2）行动方式
多西紫杉醇的细胞毒性活性是通过促进和稳定微管组装来发挥的，同时在没有GTP的情况下防止生理微管解聚/分解。这导致微管形成所需的游离微管蛋白显着减少，并导致中期和后期之间的有丝分裂细胞分裂受到抑制，从而防止进一步的癌细胞后代。
由于微管在多西紫杉醇存在下不会分解，因此它们会在细胞内积聚并导致细胞凋亡的启动。阻断细胞凋亡阻断 bcl-2 癌蛋白也促进细胞凋亡。体外和体内分析均表明，多西他赛的抗肿瘤活性对多种已知癌细胞有效，与其他抗肿瘤药物活性合作，并且比紫杉醇具有更大的细胞毒性，这可能是由于其细胞内摄取更快。
多西紫杉醇抑制什么？多西紫杉醇的主要治疗作用方式是抑制微管动态组装和分解，而不是微管束束导致细胞凋亡，或阻断bcl-2。
（3）细胞反应
多西紫杉醇对乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肾癌和前列腺癌细胞具有细胞毒性活性。多西紫杉醇不阻断间期微管的分解，因此不阻止进入有丝分裂周期，但通过抑制有丝分裂纺锤体组装来阻断有丝分裂。这可能导致有丝分裂灾难。对紫杉醇或蒽环类多柔比星的耐药性并不一定表明对多西紫杉醇的耐药性。在多西紫杉醇存在下形成的微管比在紫杉醇存在下形成的微管更大，这可能导致细胞毒性疗效的提高。多西他赛引起的微管的大量形成和复制的预防导致肿瘤细胞凋亡，是多西他赛用作癌症治疗的基础。多西紫杉醇在卵巢和乳腺肿瘤中的活性明显高于肺肿瘤。
3. 治疗效果及临床应用
多西他赛被批准单独使用或与其他药物一起使用来治疗：
（1）已扩散且使用其他化疗无法改善的乳腺癌。它还可与盐酸阿霉素和环磷酰胺一起使用，治疗淋巴结阳性且可通过手术切除的乳腺癌。
（2）已扩散的非小细胞肺癌。其用途如下：
单独用于铂类化疗后癌症仍未好转的患者；或对于未曾接受过治疗且无法通过手术治疗的癌症患者，可使用顺铂进行治疗。
对于去势抵抗性前列腺癌（对降低睾酮水平的治疗没有反应）的男性，前列腺癌已经扩散到身体的其他部位
局部晚期头颈部鳞状细胞癌。与顺铂和氟尿嘧啶联合使用。
晚期胃腺癌或胃食管连接部腺癌（一种罕见的食管癌） 。用于未接受化疗的癌症患者。
多西他赛也在研究用于治疗其他类型的癌症。
4. 药代动力学
（1）吸收
在 1 至 2 小时内以 70 mg/m2至 115 mg/m2的剂量输注后，曲线下面积 (AUC) 与剂量成比例。多西他赛的药代动力学符合三室模型，初始快速分布阶段之后是晚期终末阶段。
（2）分布
稳态分布容积为 113 升。多西他赛约 94% 与蛋白结合，主要与 α1-酸性糖蛋白、白蛋白和脂蛋白结合。地塞米松不影响多西他赛的蛋白结合。
（3）代谢
多西紫杉醇主要由CYP3A4同工酶代谢。
（4）排泄
平均终末消除半衰期为116小时（92至135小时）。约6%的多西他赛通过尿液排泄，约75%通过粪便排泄。
5. 药物相互作用
药物相互作用可能是由于其中一种药物引起的药代动力学或药效学改变的结果。顺铂、地塞米松、多柔比星、依托泊苷和长春碱都可能与多西紫杉醇共同给药，并且在 II 期研究中不会改变多西他赛血浆结合。
（1）CYP 抑制剂
胺碘酮抑制 CYP3A4、CY2C8 和 P-糖蛋白 (P-gp)，这些是紫杉烷代谢途径。这种抑制可导致多西他赛清除率显著降低，从而导致严重的皮肤和粘膜毒性。CYP3A4 代谢多西他赛，与强效 CYP3A4 抑制剂酮康唑联合使用时，暴露量增加 2.2 倍。蛋白酶抑制剂，尤其是利托那韦，也会增加多西他赛的暴露量。应避免将多西他赛与 CYP3A4 抑制剂同时使用，因为会增加多西他赛暴露量的风险。
（2）SARS-CoV-2 疫苗
在开始使用多西他赛之前接种 COVID-19 疫苗与严重超敏反应风险增加有关。鉴于 COVID-19 疫苗接种的重要性，尤其是对于癌症患者，临床医生应意识到这一潜在风险，以确保及时监测和治疗这些事件。
6. 结论
多西他赛通过抑制微管动力蛋白，干扰肿瘤细胞的有丝分裂过程，从而阻断其生长和扩散。这种独特的作用机制使得多西他赛成为治疗多种癌症的有效选择之一。然而，其使用仍需谨慎，因其可能引发的副作用和适应症限制。此信息不能替代专业医疗建议。如果您对多西他赛治疗有任何疑问或顾虑，请咨询您的医生。
参考：
[1]https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0093775401901484
[2]https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/drugs/docetaxel
[3]https://go.drugbank.com/drugs/DB01248
[4]https://en.wikipedia.org/wiki/Docetaxel
[5]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4041377/
[6]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537242/
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