本文旨在介绍4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇的合成方法，以帮助科研人员和药学工作者更好地理解和应用该药物中间体。
背景：4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇是合成吉非替尼的重要中间体。
吉非替尼(商品名: 易瑞沙, IressaT M), 由阿斯利康公司研制的第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂, 其化学名为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗琳基丙氧基)喹唑啉, 2002年7月首次在日本上市。主要用于非小细胞肺癌的治疗。
合成：
1. 方法一：
以3,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经硝化、选择性脱甲基、还原、 关环、氯代、与3-氯-4-氟苯胺反应得到活性中间体4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇。该合成方法虽然起始原料简单，但在选择性脱甲基后未对羟基进行保护，由于羟基是活性基团，容易在之后的反应过程中产生副反应，且总产率低。
2. 方法二：
以6,7-二甲氧基喹唑啉酮为起始原料，经选择性脱甲基，乙酸酐保护，卤代，与3-氯-4-氟苯胺反应，去保护得到活性中间体4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇。该合成方法虽然反应路线短，但起始原料较复杂，不容 易得到，产率低，不适合工业化生产。
3. 方法三：
以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经关环，选择性脱甲基，醋酸酐保护，氯代，与3-氯-4-氟苯胺取代，去保护得到关键中间体4-（3-氯-4-氟苯胺）-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇。该合成路线原料简单易得，反应路线短。具体步骤如下：
（1）6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮的合成
向装有温度计、冷凝管的250 m L的四口瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲 酸40 g（0.20 mol）、60 mL DMSO，机械搅拌至固体溶解后加入醋酸甲脒30 g（0.30 mol），继续搅拌使溶液温度升至160 ℃反应6 h，冷却至室温。将反应液倒入200 mL冰水中有谈黄色固体析出，抽滤，滤饼用乙醇洗涤。50 ℃下干燥后得到淡黄 色固体48 g，产率90％。
（2）6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成
向装有温度计、冷凝管的250 mL的四口瓶中加入6,7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮45 g（0.22 mol）、L-甲硫氨酸40 g（0.26 mol）、120 mL DMSO，机械搅拌至固体溶解后缓慢滴加甲烷磺酸40 mL，滴加完毕后升温至135 ℃反应5 h，冷却至室温。将反应液倒入250 mL冰水中，用20％的氢氧化钠溶液调节PH值为弱酸性，有大量白色固体析出。抽滤，冰水洗涤滤饼3次。50 ℃下干燥后得到白色固体21 g，产率50％。
（3）6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮的合成
向装有温度计、冷凝管的250 mL的四口瓶中加入6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮20 g（0.11 mol）、120 mL氯仿、15 mL乙酸酐、35 mL吡啶，机械搅拌并加热回流反应5 h。减压蒸除过量的吡啶和乙酸酐。将剩余的反应液倒入200 mL冰水中，有大量白色固体析出。抽滤，冰水洗涤滤饼3次。50 ℃下干燥后得到白色固体23 g，产率85％。
（4）6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉的合成
向装有温度计、冷凝管的500 mL的四口瓶中加入6-乙酰氧基-7-甲氧基-3H- 喹唑啉-4-酮20 g（0.085 mol）、120 mL氯化亚砜、7 mL DMF，加热回流6 h。减压蒸除过量的氯化亚砜得到黄色固体，抽滤，滤饼用150 m L甲苯洗涤。产物直接用于下一步。
向装有温度计、冷凝管的500 mL的四口瓶中加入上一步得到的产物、3-氯-4- 氟苯胺20 g（0.14 mol）、100 mL乙腈机械搅拌并加热回流反应3 h。减压蒸除过量的乙腈，将剩余的反应液倒入100 mL碳酸氢钠水溶液中，有大量白色固体析出。抽滤，冰水洗涤滤饼3次。50 ℃下干燥后得到白色固体25 g，产率85％。
（5）4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇的合成。
向装有温度计、冷凝管的250 mL的四口瓶中加入6-乙酰氧基-4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基喹唑啉20 g（0.055 mol）、100 mL甲醇、100 mL水、氢氧化钠7g（0.17 mol），加热回流反应4 h，减压蒸除过量甲醇，用稀盐酸调节溶液PH值为弱酸性，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼水洗3次。得到的粗产物用乙酸乙酯重结晶，50 ℃下干燥后得到白色固体18 g，产率95％。
参考文献：
[1]沈明辉,陈仕杰,王雪微等. 6-位修饰的吉非替尼衍生物合成及细胞毒活性研究 [J]. 有机化学, 2015, 35 (08): 1765-1772.
[2]沈明辉. 6-位修饰的吉非替尼衍生物的合成与活性研究[D]. 黑龙江大学, 2015.
1
