在过去的几十年中，帕比司他作为一种重要的化学原料，在各行各业得到了广泛的应用。本文将探讨五种传统合成方法，帮助读者深入了解这些方法的特点、优势和适用领域，以促进帕比司的更加高效和可持续的合成生产。
简介：帕比司他(panobinostat，1)是瑞士诺华公司研制的首个治疗多发性骨髓瘤的非选择性组蛋 去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，于2015年2月经过美国FDA批准上市。其化学名称为(2E) N-羟基-3-(4-{［2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基］ 氨基}甲基)苯基-2-丙烯酰胺，属于异羟肟酸类化合物。帕比司他通过抑制HDAC对乙酰基的去除，维持组蛋白和非组蛋白乙酰化，导致组蛋白和其他蛋白质的累积，进而诱导不同类型癌细胞的 细胞周期阻滞和凋亡。其对Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型HDACs 具有高活性，对肿瘤细胞具有较强的细胞毒性，但对正常细胞的毒性很小。
合成：
1. 合成路线一
由Novartis申请的国际专利公开了一种合成帕比司他的合成路线。该合成路线以2-甲基-吲哚-草酰胺为原料，经LiAlH4还原得到2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺，然后与4-甲酰基-肉桂酸甲酯反应得到(E)-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基) 乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯，最后与过量的羟胺反应得到目标化合物。该合成路线存在的问题主要是反应条件较为苛刻（反应中用到LiAlH4和NaBH3CN）， 后处理较为麻烦和原料来源困难等不足，故不适合工业化生产。
2. 合成路线2
Novartis公司于2007年申请了另一项国际专利WO2007/146718A2，该专 利公布了一条以苯肼为原料合成帕比司他的合成路线。该合成路线以苯肼和5-氯-2-戊酮反应得到2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺，然后与4-甲酰基-肉桂酸甲酯反应得到(E)-3- (4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯，最后与羟胺反应得到帕比司他。该合成路线较为经典，但存在原料4-甲酰基-肉桂酸甲酯较为昂贵、来源困难和后处理较为繁琐等不足。
3. 合成路线3
刘氏等人开发了一条合成帕比司他的合成路线。该合成路线以苯肼和5- 氯-2-戊酮为起始物料制得2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺，然后用NBS溴代（E） -4-甲基肉桂酸甲酯得到（E）-4-溴甲基肉桂酸甲酯，然后经过N烷基化反应制得重要中间体(E)-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯，最后与过量的羟胺反应制得到帕比司他。该合成路线存在使用了剧毒试剂CCl4、不稳定的BPO、安全性欠佳和不适合工业化生产的不足。
4. 合成路线4
许氏发表了另外一项专利，该专利公开了以2-甲基吲哚为原料，经过酰化制得2-氯-1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮，经还原后与(E)-3-（4-(氨基甲基)苯基）丙烯酸甲酯偶合得到关键中间体(E)-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯，最后经肟化反应得到帕比司他。该路线的优势在于采用廉价的2-甲基吲哚作为起始物料，避免使用苯肼，降低了成本。但是，该合成路线存在使用到酰氯，同时还原剂三乙基硅烷-三氟化硼的乙醚体系成本较高，而且安全性欠佳等不足。
5. 合成路线5
李氏等人以路线3为基础，开发了一条合成帕比司他的合成路线，该合成 路线以苯肼和5-氯-2-戊酮为起始物料制得2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺。以对甲基肉桂酸为原料合成对甲基肉桂酸甲酯，然后溴代制得（E）-4溴甲基肉桂酸甲酯，与其他路线相比，溴代溶剂以低毒的环己烷代替毒性较大的四氯化碳，无需氮气保护。中间体3和中间体6在碱性条件下缩合得到关键中间体(E)-3-(4-(((2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基)氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯，然后与羟胺甲醇溶液反应制得帕比司他。但是该合成路线存在路线较长，使用了氯化亚砜以及环己烷和AIBN等价格昂贵试剂的不足。
参考文献;
[1]吴莉华,杨亚华,刘宏业等.帕比司他合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2020,30(11):675-679.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2020.11.004.
[2]陈善文. 帕比司他的合成工艺研究[D].重庆医科大学,2019.
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