4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐作为一种重要的中间体，在化学合成领域具有广泛的应用。本文将探讨4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐的具体应用，以供相关研究人员参考。
简述：4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐，英文名称：4-Amino-3-chlorophenol hydrochloride，CAS：52671-64-4，分子式：C6H7Cl2NO，外观与性状：灰色至棕色粉末,晶体,结晶粉末和/或大块。4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐常用作有机合成中间体和医药中间体，主要为实验室研发和化工生产过程中。
应用：
1. 合成
Tivozanib，化学名为N-[2-氯-4-[(6,7-二 甲氧基-4-喹啉基)氧]苯基]-N'-(5-甲基-3-异噁唑基)脲，是由日本Kyowa Hakko Kirin公司原研的新型口服有效的喹啉脲类血管生成抑制剂。本品系特异性血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)蛋白酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR-1、VEGFR-2和 VEGFR-3均具良好的抑制活性。
3,4-二甲氧基苯胺(2)与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯经取代、环合、水解、脱羧及氯代反应制得4-氯-6,7-二甲氧基喹啉(6)；或以2、米氏酸和原甲酸三甲酯为原料，经取代、环合、氯代反应制得6。6与4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(7)进行醚化反应后，再与3-氨基-5-甲基异噁唑进行成脲反应制得抗肿瘤药tivozanib，总收率约35％～37％(以2计)。
4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(7)参与的合成步骤主要为：
（1）4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉(8)
在25 ml两颈瓶中加入4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐(0.54 g，3 mmol)和 N,N-二甲基甲酰胺(3.6 ml)，搅拌溶解。冰浴下加入叔丁醇钾(0.78 g，7 mmol)，N2保护下室温搅拌 30 min后加入6(0.60 g，2.72 mmol)，N2保护下加热至120 ℃反应5 h。冷却至室温，加入水和甲 醇各4.5 ml，搅拌2 h后减压抽滤，滤饼依次用水 (2 ml×3)和甲醇(1 ml)洗涤，减压干燥，得灰紫色固体8(0.65 g，73％)，mp 225～228 ℃。
（2）Tivozanib(1)
在25 ml两颈瓶中加入9(0.38 g，3.85 mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(4 ml)和吡啶(1.24 ml)，搅拌溶解。冰盐浴下滴加氯甲酸苯酯(0.48 ml，3.85 mmol)。 N2保护下升至室温搅拌2 h。加入8(0.85 g，2.56 mmol)，N2保护下加热至80 ℃搅拌反应5 h。冷却至室温，加入甲醇(8.5 ml)和水(8.5 ml)，加 1 mol/L氢氧化钠溶液(2.4 ml)调至p H 7，减压抽滤，滤饼依次用水(2 ml×3)和丙酮(1 ml)洗涤，减压干燥，得淡橙黄色固体1(1.05 g，90％)，mp 232～ 234 ℃。纯度99.9％。
2. 合成乐伐替尼
乐伐替尼（E7080，Lenvatinib），化学名为4-[3-氯-4-(环丙胺基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是由日本卫材公司研发的一种口服多受体酪氨酸激酶抑制剂，于2015年首次在美国上市，临床用于治疗侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌、非小细胞肺癌以及其他实体瘤的潜在治疗。
以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，与米氏酸、原甲酸三甲酯发生缩合得到4-[(2,2-二甲基 -4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚甲基)氨基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4)，随后经环合、氯代、氨化反应生成4- 氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(7)。7与3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐反应制得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(8)，最后与氯甲酸苯酯、环丙胺经一锅反应制得乐伐替尼。总收率约34%(以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯计)。
4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐主要参与4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（8）的制备 ，具体步骤如下：
在氮气保护下，向三口瓶中加入1.0 g（4.23 mmol）化合物7，1.4 g 48% KOH（12.1 mmol）溶液和 20 mL二甲亚砜，搅拌下加入1.0 g（5.55 mmol）3-氯-4-氨基苯酚盐酸盐，在70℃下搅拌反应10 h。反应完毕后冷却至50℃，向混合物中加入10 mL丙酮和20 mL水，搅拌20 min。待混合液冷却至8℃，抽滤，滤饼用水洗涤，得4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺（8），重1.16 g，收率80%。
参考文献：
[1]陈洁,姚刚,金小红等. 乐伐替尼的合成 [J]. 广州化学, 2019, 44 (06): 21-25. DOI:10.16560/j.cnki.gzhx.20190603
[2]王京,王亚楼,覃语燕. Tivozanib的合成 [J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44 (06): 541-544. DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2013.06.017
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