本文将介绍合成N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺的具体步骤和操作技巧，通过深入探讨合成过程中的关键因素，旨在为读者提供合成N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺的指导和参考。
背景：N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺是合成雷诺嗪的重要中间体。雷诺嗪(Ranolazine),化学名为(±)-1-[3-(2-甲氧苯氧基)-2-羟丙基]-4-[N-(2,6-二甲苯基)氨甲酰甲基]哌嗪,由美国Syntex公司研制的脂肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞痛药,雷诺嗪药理作用是通过抑制脂肪酸的氧化来提高葡萄糖的氧化率,从而优化心肌能量代谢作用降低心脏能耗,临床应用主要有抗心绞痛、抗心力衰竭、抗心律失常和心肌保护。
以2,6一二甲苯胺与氯乙酰氯反应制得酰胺,再与无水哌嗪缩合得到N-(2,6-二甲苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺,其与由邻甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-(2-甲氧苯氧基甲基)环氧乙烷反应。通过酰化、缩合、环加成、成盐等4步反应可合成产品雷诺嗪。
N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺的合成：
1. 方法一：由哌嗪和N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺的反应得到。该方法包括从（a）至(f)的依次下列步骤：(a)在已溶解等摩尔量HCl的水溶液中将哌嗪与N-卤乙酰基-2，6-二甲苯胺按约1/1至约6/1之间的摩尔比进行反应；(b)由反应混合物中分离出步骤(a)中形成的固体；(c)中和滤液；(d)用一种溶剂提取滤液，该溶剂不与步骤(a)中水溶液相混溶或仅在很小程度上与之混溶；(e)由步骤(d)溶剂中结晶出N-(2，6-二甲基-苯基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺；(f)从步骤(d)所述溶剂中分离出步骤(e)中所获得的固体。
2. 方法二：包括如下步骤：(a)以无水乙醇为溶剂，使哌嗪二盐酸盐与无水哌嗪按摩尔比为2:1～4:1进行反应，制备哌嗪单盐酸盐；(b)待无水哌嗪反应完全，降温，加入2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺，然后加热升温，使之在回流状态下反应；(c)待监测2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应完全，降温，加入盐酸溶液进行酸化反应至反应体系的pH=2～5，使未反应的哌嗪单盐酸盐完全转化为哌嗪二盐酸盐；(d)过滤回收反应体系中的哌嗪二盐酸盐，后处理滤液得到目标物。该方法有利于雷诺嗪的大规模工业化生产，具有显著工业化应用价值。
参考文献：
[1]宗在伟,杜有国. 抗心绞痛药雷诺嗪的合成 [J]. 化工时刊, 2008, (09): 30-32. DOI:10.16597/j.cnki.issn.1002-154x.2008.09.022
[2]王海琴,朱航昌,陈国华. 新型抗心绞痛药物雷诺嗪的合成工艺改进 [J]. 药学与临床研究, 2007, (04): 282-284. DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2007.04.001
[3] 詹森药业有限公司. 生产N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌嗪-1-基乙酰胺的方法:CN03814667.3[P]. 2005-08-31.
[4] 上海迪赛诺化学制药有限公司. 一种制备N-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法:CN201210271695.8[P]. 2014-02-12.
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