如何制备含氟芳香族化合物2-溴-4-氟甲苯? ¹

背景及概述

近年来，国外含氟芳香族化合物的发展迅速，主要用于合成具有生理活性的医药和农药。含氟化合物的优点在于增强药效、具有持续性和降低副作用等。因此，含氟医药和农药的研究开发非常活跃，种类迅速增加，产量也大幅提高。

近年来，我国在含氟芳香族化合物的开发、生产和出口方面取得了快速进展。阜新市成为含氟芳香族化合物的生产基地，开发了许多产品，其中包括2-溴-4-氟甲苯。2-溴-4-氟甲苯是合成含氟医药的中间体，也常用于合成2-溴-4-氟苯甲酸。

制备方法

制备芳香族氟化物2-溴-4-氟甲苯的方法有多种。其中一种方法是以对甲苯胺为原料，经过氟化、溴化和精馏提纯来制取2-溴-4-氟甲苯。然而，该方法存在一些问题，如产率低、产物难以分离和纯度难以达到99%以上，从而增加了产品的制造成本，不利于工业化大生产。

另一种方法是以对硝基甲苯为原料，经过溴化、还原、氟化和精馏来制取2-溴-4-氟甲苯。虽然该方法看起来更加复杂，但经过实验证明，该合成路线原料易得，产品纯度高（≥99%），产品制造成本不高，适合工业化大生产。

图1：2-溴-4-氟甲苯的合成反应式

实验操作：

溴化：在1000ml三颈烧瓶中，将274g对硝基甲苯和13g铁粉加热溶解后，在75~80℃剧烈搅拌下，滴入400g溴素，保持在75~80℃温度下反应2h，收率为75.05%。

提纯：将上述反应物中加入400ml冰酯酸，加热至固体全溶，剧烈搅拌，冷却至5℃。分离掉上层冰酯酸，加入500ml1%醋酸溶液，加热至全溶，剧烈搅拌，冷却至室温，倒去上层废液，再用1% NaOH 500ml与固体加热，搅拌、冷却、滤出固体，水洗至中性。

还原：在3000ml三颈烧瓶中，将1500g H0、385g铁粉和55g盐酸剧烈搅拌，升温至回流，30min后分3~4次加入350g粉碎的2-溴-4-硝基甲苯，每次间隔10min，回流反应保持5h，水汽蒸馏得2-溴-4-氨基甲苯，收率为74.7%。

氟化：在500ml三颈烧瓶中，加入160ml盐酸，在10℃滴入74.5g2-溴-4-氨基甲苯，滴毕，保持15min，降温在0℃以下，加入NaNO?溶液（30gNaNO?+45gH2O）滴毕，保持20min，加入46% HBF110g，吸滤、水洗醇洗，干燥、热解、水汽蒸馏，精馏得99%的2-溴-4-氟甲苯，收率为50%。

实验结果及讨论

(1)经过实验证明，溴素滴加时间控制在1~1.5h为宜，温度控制在75~80℃。

(2)提纯中加冰未见明显变化，故不须加冰，可直接用水洗涤。

(3)冰醋酸的用量控制在400~450ml为宜。

(4)该路线工艺成熟，适用于工业化大生产。

参考文献

[1] Journal of Organic Chemistry, vol. 28, p. 1759 - 1762