本文将介绍如何用2-氨基-6-氯吡嗪合成2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪，旨在为相关研究人员提供参考依据。
背景：2-氨基-6-氯吡嗪，一种有机化学物质，分子式：C4H4ClN3。外观与性状为无色或灰白色固体，可用于合成2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪。
2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪是一种具有重要药物用途的化合物，是合成抗肿瘤药物SHP2抑制剂的重要中间体（如：TNO155、SHP099）。目前，合成2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的方法主要有两种：（1）WO2013/61080A1、WO2017/29602、WO2016/142310、WO2009/16450A2和US2011/59118A1等中公开的方法是直接进行溴化，但收率很低，仅为11％-31％，且该方法制备2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪会产生一个主要的副产物2-溴-3-氯-5-氨基吡嗪，不易纯化；（2）CN108101857A中公开的技术是以3-氨基吡嗪-2-羧酸为起始原料，工艺步骤较长。
合成2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪：
（1）在有机溶剂中加入2-氨基-6-氯吡嗪，体系降温，然后加入催化剂；（2）向体系内滴加溴化试剂，溴化试剂为液溴，滴加完毕后，保温反应，TLC检测跟踪反应；（3）向体系内加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱，重结晶得到黄色固体化合物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪。
合成中，步骤（1）中的有机溶剂为二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷和四氯化碳中的任意一种，催化剂为HBr/AcOH或HBr/H2O；步骤（2）中，反应温度为-40～45℃，反应温度为-5～5℃。2?氨基?6?氯吡与液溴的摩尔比为1：0.95～1.5，催化剂的使用量为2-氨基-6-氯吡嗪质量的1％-5％；步骤（3）中，的重结晶操作包括两次重结晶，第一次重结晶使用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，第二次重结晶使用石油醚和叔丁基甲醚的混合溶剂进行重结晶。粗过硅胶柱所用的展开剂为乙酸乙酯和石油醚，乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：3～5。
具体实施为：向1L三口瓶中加入氯仿500mL，2-氨基-6-氯吡嗪(20g，0.154mol)，降温至-10℃，加入1ml HBr/AcOH后，逐滴加入液溴(25.87g)/氯仿(50ml)，滴加毕，0℃反应2h，TLC检测反应，反应毕，加入亚硫酸钠溶液至红褐色褪去，氯仿萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝1/5～1/3)，石油醚/乙酸乙酯重结晶一次，石油醚/叔丁基甲醚重结晶一次，得黄色固体化合物2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪(15.7g，yield:49％)。
以2-氨基-6-氯吡嗪为起始原料，经溴化得到产品，操作简单，步骤短，原料易得，纯化简单，收率较高，成本低，易于放大生产。
参考文献：
[1] 张雪梅,区志镔,陈实,等. 含2,4-二氨基-6-(2'-吡嗪)-均三嗪及甘氨酸的铜(Ⅱ)配合物的合成、晶体结构及与DNA作用[J]. 无机化学学报,2012,28(12):2667-2673.
[2] 林虔,杨康,许晴怡,等. 6-苄氧基蝶啶类化合物的合成及结构表征[J]. 海峡药学,2021,33(6):72-75. DOI:10.3969/j.issn.1006-3765.2021.06.026.
[3] 烟台共进医药科技有限公司. 一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺:CN202110005179.X[P]. 2021-04-30.
1
