如何制备2-氯-4-甲氧基嘧啶? ¹

2-氯-4-甲氧基嘧啶是一种有机中间体，可用于制备预防HIV的药物和布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂。下面介绍两种制备方法：

方法一

在低温下，将2,4-二氯嘧啶与甲醇钠或甲醇钾反应，得到2-氯-4-甲氧基嘧啶。具体步骤如下：

首先，在80mL甲醇中，将2,4-二氯嘧啶（7.5g，50mmol）与NaOMe（2.84g，52.5mmol）逐滴加入20mL甲醇的溶液中，反应混合物在0℃下搅拌2小时。然后，将反应混合物浓缩并倾倒至150mL水中。用100mL乙酸乙酯（EtOAc）萃取水相，将有机层用Na₂SO₄干燥，最后在真空中浓缩得到2-氯-4-甲氧基嘧啶（5.9g，产率：82％）。ESI-MS(M+H)+:145.0。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.27(d,J＝6.0Hz,1H),6.65(d,J＝6.0Hz,1H),3.99(s,3H)。

方法二

将2,4-二氯嘧啶（30g，0.201mol）溶于甲醇（300mL）中，然后在0℃下搅拌条件下，分批加入甲醇钾（13g，0.24mol）。将反应液升至室温并继续搅拌过夜。加入适量水，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用食盐水洗涤，干燥有机相，减压蒸除二氯甲烷得到粗品。最后，在0℃下搅拌1小时，并结晶得到16.5g的2-氯-4-甲氧基嘧啶，产率为57％。对得到的化合物进行结构鉴定，结果如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.28(m，1H)，6.67(m，1H)，4.01(d，J＝0.8Hz，3H)；LCMS(M+H)+：145.0。

参考文献

[1] [中国发明] CN201880031744.6 作为布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂的苯并氮杂卓类似物

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201611066954.8 一种嘧啶类杂环化合物、嘧啶类杂环化合物盐以及制备方法和应用