如何制备L-bet-高丙氨酸盐酸盐并应用于治疗HBV感染? ¹

背景及概述^[1]

L-bet-高丙氨酸盐酸盐是一种氨基酸衍生物，可通过巴豆酸乙酯和苄胺反应制备。研究表明，该化合物可用于制备治疗HBV感染的化合物。

制备^[1]

在带有玻璃塞的5mL圆底烧瓶中，将(E)-丁-2-烯酸乙酯（20毫摩尔，2.28克）和苄胺（44毫摩尔，481毫升）加热至60°C。搅拌反应混合物30小时，并通过1H-NMR光谱监测热迈克尔加成反应的完成情况（93.0%总转化率，91.0%产品相关转化率）。随后，向反应混合物中加入来自南极念珠菌B(CAL-B)的脂肪酶(50mgmmol-1,100mg)，在60°C下再次搅拌16小时。通过1H-NMR光谱监测反应的完成情况（61.2%转化率）。通过过滤将反应混合物与固定化酶分离，并用甲基叔丁基醚(MTBE,20mL)洗涤反应混合物。最后，用饱和NaHCO3(1mL)水溶液洗涤有机溶液，得到3-氨基丁-2-烯酸和N-苄基(R)-3-(苄基氨基)丁酰胺。将NaOH(1M,14.4mL)的水溶液添加到含有(S)-3-氨基丁-2-烯酸的有机层中，在室温下搅拌16小时。根据TLC(乙酸乙酯:2-PrOH,95:5(v/v),0.1%二乙胺)的消耗(S)-3-氨基丁-2-烯酸)监测反应进程。反应完成后用分液漏斗分离水层。有机相用NaOH水溶液(0.1M,1mL)萃取3次，得到中间体。将离子交换剂Merck-III(14.4g)添加到中间体的水层中，并搅拌一小时。用水(40mL)洗涤混合物。最后，用HCl水溶液(1M,70mL)洗脱化合物。通过60℃减压蒸发盐酸水溶液，得到L-bet-高丙氨酸盐酸盐。

应用^[2]

L-bet-高丙氨酸盐酸盐可用于制备具有特定结构的化合物，用于治疗HBV感染。在个体中单独使用该化合物或与其他HBV治疗或辅助治疗联合使用，可显著降低病毒载量、改善预后、减缓疾病发展并增强转化率。

在医学领域，需要开发出能够更有效抑制病毒并治疗、改善和/或预防HBV感染的治疗剂。该类治疗剂的使用，无论是作为单一治疗药物还是与其他HBV治疗或辅助治疗联合使用于HBV感染患者，都将导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病发展减慢并且转化率增强。

参考文献

[1]Green Chemistry,12(9),1580-1588;2010

[2]U.S. Pat. Appl. Publ., 20170158691,08 Jun 2017