本文将探讨合成盐酸普罗帕酮的不同方法和路线，以期为该药物的工业生产提供可行的合成方案。通过对不同合成方法的比较分析，我们旨在为盐酸普罗帕酮的合成提供更加经济高效的解决方案。
背景：盐酸普罗帕酮是一种安全、有效、并且广谱的抗心律失常药，当其他抗心律失常药无效时，对部分易感性病人可采用盐酸普罗帕酮控制心律失常。随着临床上使用的增加，盐酸普罗帕酮的作用和效果得到了进一步的肯定。自1979年在德国首次上市以来，至今仍作为抗心律失常的临床用药，然而，其合成路线报道并不多。
合成：
1. 路线一：王文洲等研究报告指出，以氯苄为起始原料，通过与四丁基溴化铵（TBAB）和碳酸钾催化的反应制备苄基丙二酸二乙酯。随后，经过与苯酚反应得到3－苄基－4－羟基香豆素，接着在碱性条件下生成2’－羟基二氢查尔酮，并与环氧氯丙烷反应生成2’－（2，3－环氧丙氧基）－3－苯基苯丙酮，最终与正丙胺反应得普罗帕酮，随后盐酸酸化得盐酸普罗帕酮。该合成路线共包含七个步骤反应，其中合成3－苄基－4－羟基香豆素需要280-290℃高温反应，对设备要求较高；而在合成2’－（2，3－环氧丙氧基）－3-苯基苯丙酮时，需使用甲醇钠甲醇溶液碱化，再蒸除甲醇，操作相对复杂，因此有必要简化操作并优化合成路线。
路线二：李秀珍等的研究指出，通过苯酚与乙酸酐酯化，再经过Ｆｒｉｅｓ重排反应得到邻羟基苯乙酮。在碱性条件下，并利用溴化四丁铵作为催化剂，邻羟基苯乙酮与苯甲醛反应，形成2’－羟基查尔酮，随后通过氢气还原得到2’－羟基二氢查尔酮，接着与环氧氯丙烷反应生成2’－（2，3－环氧丙氧基）－3－苯基苯丙酮，最终与正丙胺反应得到普罗帕酮，随后盐酸酸化得盐酸普罗帕酮。该合成路线的原料易得，但重排反应会产生对位异构体，导致分离困难和收率较低，此外，氢化反应需要使用昂贵的催化剂，对技术设备要求较高，操作繁琐。
路线三：史卫明等研究提出了一种合成盐酸普罗帕酮的简便路线，该方法以2’－羟基－3－苯基苯丙酮和环氧氯丙烷为原料，在四丁基溴化铵催化、碱性条件下进行反应制备2’－（2，3－环氧丙氧基）－3－苯基苯丙酮，随后蒸馏后，加入正丙胺胺化，再经盐酸酸化，即可得到盐酸普罗帕酮。虽然这种路线操作简便，适合工业生产，但其中所需的原料2’－羟基－3－苯基苯丙酮需要定制，并且价格较贵，导致成本上升。
戴长浩等人以路线三为基础，同时对2’－羟基－3－苯基苯丙酮进行合成，从而降低成本，设计以下合成路线：以邻羟基苯乙酮为起始原料，与苯甲醛在碱性条件下缩合，得到2’－羟基查尔酮，钯炭催化氢化，生成2’－羟基－3－苯基苯丙酮，环氧氯丙烷为溶剂，同时作为反应物与2’－羟基－3－苯基苯丙酮反应，生成2’－（2，3－环氧丙氧基）－3-苯基苯丙酮，蒸除回收剩余环氧氯丙烷，加入正丙胺，反应得普罗帕酮，加入18％盐酸酸化，得盐酸普罗帕酮。
参考文献：
[1]王文洲,曹胜利,潘长敏.盐酸普罗帕酮的合成[J].中国医药工业杂志,1992,(05):
[2]戴长浩.Synthesis Study for Flunarizine Hydrochloride and Propafenone Hydrochloride[D].山东大学,2019.
1
