硫酸阿巴卡韦是一种重要的抗病毒药物，其合成方法对于提高药物的生产效率和质量具有重要意义。在本文中，我们将探讨如何通过相关的合成路径来制备硫酸阿巴卡韦。
背景：阿巴卡韦是一种抗艾滋病新药,最早由英国葛兰素韦康公司生产,为新的碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物,其口服生物利用性高,易深入中枢神经系统。1988年美国批准硫酸阿巴卡韦的片剂和口服液上市,已在世界28个国家地区上市销售,硫酸阿巴卡韦片剂及口服液2000年在中国授权,2002年上市销售原有药品行政保护,但于2007年10月28日到期。阿巴卡韦片剂只需早晚各服用一片就能达到之前抗艾滋病其他药物的几十片的疗效。
合成：
以（1S, 4R）-4-氨基-2-环戊烯-1-甲醇和 2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶为起始原料经过缩合反应、环合反应、亲核取代反应和成盐反应，最终得到硫酸阿巴卡韦，收率 90%左右，纯度为 99.66%。具体实验步骤如下：
（1）化合物 ABC-II((1S,4R)-cis-4-[2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇)的合成
称取AA-V（11.97 g）置于250 mL三口瓶中, 在N2保护下溶于乙醇（300 mL）中，待 AA-V 完全溶解后，加入碳酸钠（18.3 g），继续搅拌 30 min，然后加入AB-Ⅰ（14.91 g），加热回流 3~4 h。HPLC 监测 AB-Ⅰ＜3% 减压蒸除溶剂，剩余物中加入丙酮（190 mL），在 58℃下回流 30 min，降低温度至 30℃，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，蒸干得黄色泡状物 ABC-I（22.84 g）。称取 ABC-I（22.84 g）置于 1 L 的三口烧瓶中，加入乙醇（145 mL）、原甲酸三乙酯（245 mL）以及 35% HCl 溶液(14.5 mL)，控制温度在 10~15℃ 之间搅拌 16 h。抽滤，滤饼用 30 mL 乙醇打浆洗涤两次，干燥，得到产品 ABC-II (18.51g)。
（2）化合物 ABC-III((1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙胺基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇)的合成
称取 ABC-II（（1S, 4R）-cis-4-[2-氨基-6-氯-9H-嘌呤-9-基] -2-环戊烯-1-甲醇）（18.51 g）置于 100 mL 三口烧瓶中，然后加入异丙醇（124 mL）和环丙胺（62mL），控制温度在 50~55℃ 之间加热 12-16 h。HPLC 监测 ABC-II＜1%，降低温度至室温，加入等当量的 4 mol/L NaOH 溶液，减压旋蒸蒸除溶剂，加入异丙醇(60 mL)，抽滤，保留滤液。浓缩滤液，得到油状物，加入丙酮(124 mL)处理得到泥浆状物。抽滤，丙酮洗涤，干燥，得 ABC-III 产品(15.01 g，易潮解，室温减压抽干得浅黄色固体)。
（3）化合物 ABC-IV(硫酸阿巴卡韦)的合成
称取 ABC-III （15.01 g）置于 100 mL 单口瓶中，加入乙酸乙酯（75 mL），滴加浓硫酸的乙酸乙酯溶液（1.5 mL 浓硫酸 + 25 mL 乙酸乙酯），滴加完毕之后，控制温度 20℃ 保温搅拌 3 h，抽滤，少许 EA 洗涤，抽干后，乙醇打浆洗涤,烘干，得到白色产品 ABC- IV（13.49 g）。
参考文献：
[1]岳祥军, 一种氨基醇的拆分方法. 安徽省, 安徽贝克联合制药有限公司, 2017-05-17.
[2]李国俊. 抗艾滋病药物硫酸阿巴卡韦的合成及其工艺研究[D]. 安徽中医药大学, 2017.
1
