5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶是一种重要的化合物，本文将介绍有效的合成方法，以帮助读者掌握合成5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶的技术。
背景：磷酸特地唑胺（Tedizolid phosphate）是一种抗生素，化学名为 (R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯二钠盐。这种药物是由Cubist制药公司研发的第二代噁唑烷酮类抗生素，属于蛋白质合成抑制剂，能够抑制细菌蛋白质的合成。合成磷酸特地唑胺的关键中间体是5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶。
5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶的合成方法通常使用2，5-二溴吡啶作为原料。首先，将2，5-二溴吡啶与氰化钠进行亲核取代反应，得到5-溴-2-氰基吡啶。随后，通过与叠氮化钠进行环化反应形成2-四唑-5-溴吡啶，最后经过碘甲烷的甲基化反应得到目标产物。然而，该方法需要使用易爆品叠氮化钠和剧毒品碘甲烷，并且产物与甲基异构副产物比为3.85:1。因此，研发一种高效低毒、易于工业化生产的合成5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶的新方法已成为当前研究的重点课题之一。
合成：
以 5-溴-2-氰基吡啶为起始原料，经醇解、胺解和亚硝酸钠重氮化成环三步合成5-溴-2-(2-甲基-2H- 四唑-5-基)-吡啶，总收率达64.1%。该合成方法，反应条件温和， 产率高，适合于工业化生产。具体实验步骤如下：
（1）5-溴吡啶-2-甲亚胺酸乙酯盐酸盐的合成
使用96.2毫摩尔的5-溴-2-氰基吡啶（17.6克）和50毫升乙醇，在搅拌均匀后，放入冰盐浴中冷却至-5~0℃。接着通入干燥的氯化氢气体，通气15分钟后，再升温至15℃，继续反应15小时。过滤后，用25毫升乙醇洗涤2次，然后干燥，35℃下减压干燥得到24.5克产物，收率为96%，可直接进行下一步反应。经过重结晶后，样品呈现白色固体，熔点为89.0~83.8℃。
（2）N-甲基-5-溴吡啶-2-甲亚胺酰肼的制备的合成
-5~-10 ℃下，将溶有甲基硫酸肼（17.0 g，120 mmol）的吡啶17 mL溶液，在15 min内滴入到溶有 5-溴吡啶-2-甲亚胺酸乙酯盐酸盐（21.1 g，80.0 mmol）的吡啶20 mL溶液中，滴毕，搅拌反应，逐渐析出固体，继续反应2 h，过滤，滤饼用20 mL乙醚洗涤 2次，抽干，35 ℃减压干燥得到产物15.8 g，75%。
（3）5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-吡啶的合成
-10~0 ℃，将N-甲基-5-溴吡啶-2-甲亚胺酰肼（5.0 g，18.8 mmol），加入稀盐酸（1：1，50 mL），然后分批加入亚硝酸钠（1.8 g，26.3 mmol），控制反应液温度不高于0 ℃，加毕，继续搅拌反应30 min，控制温度≤5 ℃，用二氯甲烷萃取（2×20 mL），合并二氯甲烷相，浓缩，然后加入乙酸异丙酯20 mL， ≤50 ℃打浆1h，过滤，滤饼用10 mL乙酸异丙酯洗涤3次，抽干，35 ℃减压干燥得到产物4.0 g，89%。
参考文献：
[1]罗海荣，田芬，侯泓岑等.磷酸特地唑胺关键中间体的合成[J].铜仁学院学报，2017，19(03):4-6+11.
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