本文将介绍1,1-环丁基二甲酸的合成方法，这对于理解该化合物的制备过程以及在药物合成和化学领域的应用具有重要意义。
背景：1,1-环丁基二甲酸（又称环丁烷-1,1-二羧酸）是一种药物合成中间体，用于合成抗癌药卡铂和顺铂。1,1-环丁基二甲酸在常温常压下稳定，呈现棱柱状结晶，加热至210~220℃时生成环丁烷羧酸。它可溶于水、乙醚、氯仿和苯，具有腐蚀性。在工业上有广泛的应用，特别是在金属羧酸盐中，它具有多种生物学特性，可用作重要的配体。其制备方法主要是采用1,3-二溴丙烷（或1,3-溴氯丙烷）和丙二酸二乙酯在乙醇钠的作用下环合，生成1,1-环丁基二甲酸二乙酯，再经水解得到目标产物。1,3-二溴丙烷为无色或淡黄色液体，可溶于乙醚、丙酮和氯仿，不溶于水，易溶于醇、醚和其他有机溶剂中。
合成：
（1）在装有机械搅拌器、温度计和带有干燥管的回流冷凝管的100 mL三口烧瓶中，用加料器加入15.8 mL丙二酸二乙酯，10 mL 1,3-二溴丙烷，40 mL无水乙醇，开启搅拌器，在冰水浴的环境中慢慢加入6.8 g乙醇钠，待乙醇钠完全溶解后开始加热，控制反应温度在60~65℃之间，反应时间维持1小时。
（2）反应结束后，在三口烧瓶中加入适当的水搅拌直至溴化钠沉淀完全溶解。搭好蒸馏装置，先蒸馏出大部分的乙醇，再连接水气发生器，进行水气蒸馏，收集馏出液，即可得到中间产物1,1-环丁基二甲酸二乙酯。
（3）将接受器中的液体倒入分液漏斗中，静置30秒后分液，下层油酯层从分液漏斗下口缓慢地滴入圆底烧瓶中。水层用20 mL无水乙醚萃取，上层萃取液和油酯层合并。
（4）搭好蒸馏装置，加入沸石，蒸除乙醚，并回收乙醚。注意事项：乙醚在空气的作用下能氧化成过氧化物、醛和乙酸，暴露于光线下能促进其氧化。当乙醚中含有过氧化物时，在蒸发后所分离残留的过氧化物加热到100℃以上时能引起强烈爆炸。因此，在蒸发乙醚的时候要注意控制好温度，避免液体蒸干，以免发生危险。
（5）在一个100 mL烧杯中量取50 mL无水乙醇倒入，称取NaOH 1~3 g分批加入，用玻璃棒搅拌制得NaOH的乙醇饱和溶液。量取10 mL NaOH-乙醇溶液倒入盛放中间产物的圆底烧瓶中，加入沸石，搭好冷凝回流装置，加热水解1小时。
注意事项：水解需要在强碱的环境中进行，因此，在配制好 NaOH的乙醇溶液后，用pH试纸测溶液的酸碱度，pH以大于 10为宜。
（6）水解反应结束后，补加沸石，蒸馏除去溶剂乙醇并回收。注意事项：这一步的蒸馏过程一定要彻底，因为产物易溶于乙醇，如果有残留乙醇的话，之后冷却结晶后很容易导致没 有晶体析出的现象。
（7）事先预热一定量的水，加入圆底烧瓶中溶解水解后的残留物，加入的水量控制得越少越好。
（8）向圆底烧瓶中滴加浓盐酸，使溶液pH为6左右。
（9）加入沸石，加热使溶液沸腾，为了除去溶液中二氧化碳，时间大约为5分钟。注意事项：如果煮沸过程中有晶体析出，需补加少量的水将之溶解。
（10）继续滴加浓盐酸至pH为2~3。溶液冷却至室温。 注意事项：溶剂要自然冷却等晶体洗出，以减少晶体损失量。
（11）抽滤，少量水洗涤。滤饼置干燥培养皿中，放烘箱中 干燥。注意事项：洗涤用水要用冷水，因为产物在热水中有一定 的溶解度，洗涤水的量也不宜过多。
参考文献：
[1]张健.“1,1-环丁基二甲酸的制备”实验方案的初步设计[J].科教导刊(下旬),2016,(15):35-36.DOI:10.16400/j.cnki.kjdkx.2016.05.018
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